для стартапов
и инвесторов
Настоящее изобретение относится к способу получения алкилдиэтилфосфинилметаноата, который может быть использован в химико-фармацевтической промышленности. Предложенный способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата состоит в том, что диэтилхлорфосфин в гексане подвергают взаимодействию с эфиром хлоругольной кислоты в гексане с последующим взаимодействием реакционной массы с триалкилортоэфиром. Предложен новый эффективный способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата. 2 пр.
Изобретение относится к способу получения алкилдиэтилфосфинилметаноата на основе диэтилхлорфосфина и может быть использован для получения диэтилфосфинилметангидразида, который является малотоксичным веществом, проявляющим анксиолитические (транквилизирующие) свойства. Диэтилфосфинилметангидразид является аналогом нейротропного препарата «фосеназида», допущенного в медицинскую практику решением Фармакологического комитета МЗ РФ. Диэтилфосфинилметангидразид в 30 раз менее токсичен (ЛД50>10000 мг/кг), чем «фосеназид» (ЛД50 350 мг/кг). Наиболее близким по технической сущности является способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата формулы (C2H5)2P(O)COOR, где R – СН3 или С2Н5 путем взаимодействия диэтилхлорфосфина формулы (С2Н5)2РСl со спиртом ROH, где R - СН3 или С2Н5, в токе азота, в инертном растворителе - диэтиловом эфире и в присутствии основания, в качестве которого используют, например N,N-диэтиланилин, при температуре 0-5°С, образовавшийся осадок отфильтровывают, из реакционной массы удаляют растворитель. Перегонкой остатка выделяют эфир диэтилфосфинистой кислоты формулы (C2H5)2POR, где R - СН3 или С2Н5, и подвергают его взаимодействию с эфиром хлоругольной кислоты формулы ClCOOR, где R - СН3 или С2Н5. Выход целевого продукта алкилдиэтилфосфинилметаноата в пересчете на диэтилхлорфосфин составляет 66%. Взаимодействие диэтилхлорфосфина со спиртом, см. Karla S. Colle. Methoxyphosphonium Ions: Intermediates in the Arbuzov Reaction. / Karla S. Colle and Edward S. Lewis // J. Org. Chem.. - 1978. - Vol. 43, No. 4. - P. 571-574. Взаимодействие эфира диэтилфосфинистой кислоты с эфиром хлоругольной кислоты, см. Мухачева О.А. Исследования в ряду фосфинистых и фосфиновых кислот. LXXII. Фосфорилированные гидроксамовые кислоты. / О.А. Мухачева, С.А. Горькова, В.Г. Николаева, А.И. Разумов // ЖОХ. - 1970. - Т. 40, №9. - С. 2004-2009. Недостатком указанного способа является сложность технологического процесса, заключающаяся в необходимости наличия инертной среды, выделения эфира диэтилфосфинистой кислоты, который чрезвычайно легко окисляется, поэтому требует при работе с ним определенных условий, а также наличия основания для связывания выделяющегося хлористого водорода с образованием в растворителе соли, которую необходимо утилизировать. Технической проблемой является сложность технологического процесса получения алкилдиэтилфосфинилметаноата. Техническая проблема решается способом получения алкилдиэтилфосфинилметаноата на основе диэтилхлорфосфина, согласно изобретению диэтилхлорфосфин в гексане подвергают взаимодействию с эфиром хлоругольной кислоты в гексане с последующим взаимодействием реакционной массы с триалкилортоэфиром. Решение технической задачи позволяет упростить способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата. Характеристика веществ, полученных по заявляемому способу: Метилдиэтилфосфинилметаноат формулы (С2Н5)2Р(O)СООСН3 Бесцветная жидкость с т. кип.93-94°С при давлении 0.1 мм рт ст., nD20 1.4605. Этилдиэтилфосфинилметаноат формулы (С2Н5)2Р(O)СООС2Н5 Бесцветная жидкость с т. кип. 96-97°С при давлении 0.1 мм рт ст., nD20 1.4541 Характеристика веществ, используемых в способе: Диэтилхлорфосфин формулы (С2Н5)2РС1 Бесцветная жидкость с т.кип.130-134°С, nD20 1.4767. Эфиры хлоругольной кислоты ClCOOCH3 Жидкость с резким запахом, т. кип. 71.4°C,d415 1.236 г/см3 СlСООС2Н5 Жидкость с резким запахом, т. кип. 95°С. Триалкилортоэфиры CH(OR)3, где R – СН3 или С2Н5 СН(ОСН3)3 - бесцветная жидкость с т.пл. - 57°С, т. кип. 100-101°С, nD20 1.3793, d425 0.9676 г/см3. СН(OС2Н5)3 - бесцветная жидкость с т.пл. - 76°С, т. кип. 143°C, nD20 1.3922, d420 0.8909 г/см3. Триалкилортоэфиры плохо растворимы в воде, растворимы в спирте, эфире. Данное изобретение иллюстрирует следующие примеры конкретного выполнения. Пример по прототипу Способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата на основе диэтилхлорфосфинана формулы (С2Н5)2РСl, который подвергают взаимодействию со спиртом ROH в инертном растворителе, в атмосфере сухого азота и в присутствии основания при температуре 0-5°С, полученный эфир диэтилфосфинистой кислоты Et2POR выделяют из реакционной массы и вводят во взаимодействие в среде азота с метиловым или этиловым эфиром хлоругольной кислоты формулы ClCOOR, где R - СН3 или С2Н5, температуру процесса взаимодействия поддерживают в интервале, необходимом для интенсивного выделения хлористого алкила, конец процесса контролируют по прекращению выделения хлористого алкила. Выход целевого продукта в пересчете на диэтилхлорфосфит составляет 66%. Пример 1 Метилдиэтилфосфинилметаноат получают путем взаимодействия 5.24 г (0.0420 моль) диэтилхлорфосфина в гексане при комнатной температуре при перемешивании с 5.16 г (0.0546 моль) метилового эфира хлоругольной кислоты в гексане. Из реакционной массы удаляют легколетучие компоненты и остаток подвергают взаимодействию с триметилортоэфиром в количестве 5.31 г (0.0500 моль). Целевой продукт получают из реакционной массы перегонкой в вакууме в количестве 4.60 г, выход составляет 67%. Метилдиэтилфосфинилметаноат имеет т. кип. 91-92°С (0.1 мм рт.ст.), nD20 1.4620. Структура метилдиэтилфосфинилметаноата доказана спектральными методами. Спектр ЯМР1Н (CDCl3, δ, м. д., J/Гц): 0.40 (дт, 6Н, РСН2Ме,3JHH=7.6 Гц,3JPH=17.6 Гц), 1.14 (дк, 4Н, РСН2Ме,3JHH=7.6 Гц,2JPH=12.0 Гц), 3.06 (с, 3Н, ОМе). Спектр ЯМР31Р (CDCl3): δР 40.1 м.д. Спектр ЯМР13С (CDCl3, δ, м. д.): 4.83 (д, МеСН2Р,2JPC=5.2 Гц), 19.66 (д, СН2Р,1JPC=66.8 Гц), 51.45 (д, ОМе,2JPC=2.41 Гц), 171.10 (д, С=O,1Jрс=121.5 Гц). Пример 2 Этилдиэтилфосфинилметаноат получают путем взаимодействия 4.87 г (0.0390 моль) диэтилхлорфосфина в гексане при комнатной температуре при перемешивании с 5.50 г (0.0507 моль) этилового эфира хлоругольной кислоты в гексане. Из реакционной массы удаляют легколетучие компоненты и остаток подвергают взаимодействию с триметилортоэфиром в количестве 4.97 г (0.0468 моль). Целевой продукт получают из реакционной массы перегонкой в вакууме в количестве 4.75 г, выход составляет 68%. Этилдиэтилфосфинилметаноат имеет т. кип. 95-96°С (0.1 мм рт.ст.), nD20 1.4545. Структура этилдиэтилфосфинилметаноата доказана спектральными методами. Спектр ЯМР1Н (CDCl3, δ, м. д., J/Гц): 0.72 (дт, 6Н, РСН2Ме,3JHH=7.6 Гц,3JPH=18.0 Гц), 0.88 (т, 3H, OCH2Me,3JHH=7.2 Гц), 1.44 (дк, 4Н, PCH2Me,3JHH=7.6 Гц,2JPH=11.4 Гц), 3.84 (к, 2H, OCH2Me,3JHH=7.2 Гц). Спектр ЯМР31Р (CDCl3): δP 40.1 м.д. Спектр ЯМР13С (CDCl3, δ, м. д.): 4.96 (д, МеСН2Р,2JPC=5.2 Гц), 13.81 (с, ОСН2Ме), 19.75 (д, СН2Р,1JPC=66.7 Гц), 61.11 (с, OCH2Ме), 170.13 (д, С=O,1JPC=122.9 Гц). Таким образом, заявленный объект изобретения позволяет упростить способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата ввиду отсутствия необходимости выделения при получении промежуточного продукта и отсутствия побочного продукта для утилизации.