патент
№ RU 2600324
МПК G21G1/10

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА ТЕРБИЙ-149

Авторы:
Загрядский Владимир Анатольевич Унежев Виталий Нургалиевич Чувилин Дмитрий Юрьевич
Все (18)
Номер заявки
2015152839/07
Дата подачи заявки
09.12.2015
Опубликовано
20.10.2016
Страна
RU
Дата приоритета
29.05.2024
Номер приоритета
Страна приоритета
Как управлять
интеллектуальной собственностью
Реферат

Изобретение относится к способу получения радионуклидаTb, используемого в ядерной медицине. Способ включает облучение на ускорителе заряженных частиц легкими ядрамиНе (илиНе) мишени из металлического европия или его соединений и наработку в мишени в результате ядерных реакцийEu(He,n)Tb и (или)Eu(He,7n)Tb (либо, соответственно,Eu(He,6n)Tb и(или)Eu(He,8n)Tb) радионуклидаTb, который после облучения извлекают из мишени либо методом твердотельной экстракции, либо методом электромагнитного разделения изотопов. Техническими результатами является возможность использования в качестве материала мишени металлического европия или его соединений природного изотопного состава, возможность использования для наработкиTb относительно ускорителейНе иНе средних энергий, возможность использовать для выделенияTb без носителя методы экстракционной хроматографии либо электромагнитного разделения изотопов, возможность обеспечить выходTb, приемлемый как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для дальнейшего использования. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Формула изобретения

1. Способ получения радионуклида тербий-149 (149Tb), включающий облучение мишени на ускорителе заряженных частиц ядрами3Не или4Не и выделение149Tb из облученной мишени, отличающийся тем, что
в качестве мишени используют металлический европий или его химические соединения и получают целевой изотоп149Tb при облучении мишени в результате ядерных реакций151Eu(3He,5n)149Tb и/или153Eu(3He,7n)149Tb или151Eu(4He,6n)149Tb и/или153Eu(4He,8n)149Tb.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что выделяют149Tb из облученной мишени методом электромагнитного разделения изотопов.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что выделяют149Tb из облученной мишени методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).

Описание

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины на ускорителях заряженных частиц.

В настоящее время для целей радиоиммунотерапии рассматривается достаточно широкий спектр радионуклидов, которые могут быть конъюгированы с моноклональными антителами или пептидами и использованы в качестве терапевтических агентов в препаратах адресной доставки при лечении онкологических заболеваний. В частности, для указанных целей в литературе упоминаются β-излучающие радионуклиды:90Y,177Lu и α-излучатели: короткоживущие212Bi (период полураспада Т1|2=46 минут) и213Bi (Т1|2=61 минута); а также225Ас (Т1|2=10 дней), обеспечивающий каскад α-частиц с учетом цепочки дочерних радионуклидов;211At (Т1|2=7.21 часа) и долгоживущий генератор212Pb/212Bi (Т1|2=10.64 часа).

Благодаря физическим свойствам α-частиц: относительно короткому пробегу и высокой линейной потере энергии (по сравнению с β-частицами), препараты адресной доставки с α-излучателями должны быть более эффективны при терапии микрометастазов, особенно в послеоперационный период, оказывая щадящее воздействие на здоровые ткани.

Короткоживущие α-эмиттеры212Bi (Т1|2=46 минут) и213Bi (Т1|2=61 минута) не удобны для практического использования, как с точки зрения времени, необходимого на приготовление радиофармпрепарата (РФП), так и с точки зрения времени терапевтического воздействия.

При распаде225Ас (либо дочерних продуктов его распада), а также212Pb образующиеся ядра отдачи могут приобретать энергию, достаточную для разрушения химической связи радионуклида в конъюгате (РФП). В результате в экспериментах in vivo радионуклид может быть не доставлен целевым образом к раковой клетке, а будет хаотично двигаться по кровотоку.

Что касается211At, несмотря на удобные для использования физические свойства, основным препятствием его широкого практического применения является in vivo нестабильность связи астата с ароматическими углеводородами.

В последние несколько лет главным образом за рубежом активно проводятся исследования по получению и применению для целей радиоиммунотерапии α-эмиттера149Tb. Радионуклид149Tb имеет удобный период полураспада (Т1|2=4.15 часа), выход α-частиц с энергией Еα=3,97 МэВ по разным источникам составляет 16.7 20%. В отличие от225Ас или212Pb при использовании149Tb в качестве терапевтического агента отсутствует риск потери конъюгатом α-излучающего радионуклида из-за разрушения химической связи в результате распада предшественника. Тербий-149 имеет удобную для регистрации стандартными γ- камерами линию с Εγ=165 кэВ и выходом 28.1%, что дает возможность применять его в методе однофотонной спектроскопии. Тербий-149 имеет аннигиляционную линию с Εγ=511 кэВ, что позволяет применять его в методе позитронно-эмиссионной томографии. Являясь трехвалентным металлом, тербий легко образует прочные связи с хелаторами DOTA и DTPA и, тем самым, дает возможность встраивать его в конъюгаты, специфичные к раковым клеткам. Перечень указанных свойств дает основания для применения149Tb в тераностике: в радиоиммунотерапии с одновременной визуализацией распределения149Tb и, соответственно, раковых клеток в организме пациента.

Единственным фактором, сдерживающим в настоящее время широкое применение149Tb в качестве терапевтического агента, является сложность его получения.

В настоящее время149Tb получают по реакциям скалывания (spallation), облучая мишени протонами с энергией ~1.4 ГэВ, либо путем облучения мишеней тяжелыми ионами с энергией более 100 МэВ на дорогих, уникальных ускорителях высоких энергий, предназначенных, главным образом, для фундаментальных исследований. Поскольку спектр радионуклидов, получаемый в результате указанных реакций, достаточно широк, для выделения149Tb необходимо дополнительно использовать электромагнитный сепаратор.

Известны методы получения149Tb облучением протонами или ядрами3Не(4Не) изотопа152Gd по реакциям152Gd(p,4n)149Tb;152Gd(3He,6n)149Dy→149Tb и152Gd(4He,7n)149Dy→149Tb. Основным недостатком указанных методов является высокая цена и сложность получения материала мишени (изотопа152Gd, содержание которого в природной смеси изотопов составляет всего 0.2%).

Настоящее изобретение позволяет получать149Tb более простым и дешевым способом, по сравнению с перечисленными выше, в объемах, достаточных, как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого применения. При этом в качестве мишени используют европий (или его соединения) природного изотопного состава (151Eu - 47.81%,153Eu - 52.19%), а149Tb нарабатывают на ускорителе средних энергий по реакциям151Eu(3He,5n)149Tb и(или)153Eu(3He,7n)149Tb (либо соответственно151Eu(4He,6n)149Tb и(или)153Eu(4He,8n)149Tb). Поскольку порог реакции151Eu(3He,5n)149Tb составляет всего 29 МэВ,149Tb можно нарабатывать на компактных ускорителях с энергией ядер3Не до 50 МэВ.

Для извлечения тербия из мишени может быть использован простой и дешевый способ экстракционной хроматографии. Получаемый указанным способом149Tb практически не будет иметь долгоживущих радионуклидных примесей, кроме ряда короткоживущих радиоизотопов тербия, которые, являясь +β и(или)-β-эмиттерами, могут одновременно с149Tb использоваться для терапии и диагностики микрометастазов.

Предшествующий уровень техники

В настоящее время радионуклид149Tb получают либо по реакциям скалывания (spallation), облучая танталовую мишень протонами с энергией ~1.4 ГэВ, либо в результате иных реакций неупругого рассеяния, облучая широкий спектр мишеней тяжелыми ионами, либо облучением протонами или ядрами3Не(4Не) изотопа152Gd по реакциям152Gd(p,4n)149Tb;152Gd(3He,6n)149Dy→149Tb и152Gd(4He,7n)149Dy→149Tb.

Известен способ получения149Tb по реакции Ta(p,spallation) (, С.; Zhemosekov, К.; , U.; Johnston, К.; Dorrer, H.; Hohn, Α.; van der Walt, N.T.; , Α.; Schibli, R. A unique matched quadruplet of terbium radioisotopes for PET and SPECT and for α- and β--radionuclide therapy: An in vivo proof-of-concept study with a new receptor-targeted folate derivative. J. Nucl. Med. 2012, 53, 1951-1959). Мишень из металлического тантала (50 г/см2) облучали протонами высокой энергии ~1.4 ГэВ. После испарения продуктов реакции из нагретой до 2000°С мишени они были ионизованы с помощью лазера, извлечены из ионного источника, ускорены до 50 кэВ и разделены в магнитном поле электромагнитного сепаратора по массам. Продукты с массой 149 были высажены на покрытую золотом цинковую пластинку площадью 70 мм2 и затем направлены на радиохимическую очистку.

Этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в следующем:

- для получения149Tb используется уникальный дорогостоящий ускоритель протонов высоких энергий: ISOLDE (CERN, Geneva, Switzerland), в основном предназначенный для фундаментальных исследований;

- в результате реакции скалывания образуется широкий спектр осколков и, как следствие, возникает необходимость для выделения изотопов с атомным номером 149 использовать достаточно дорогую и энергоемкую технологическую операцию электромагнитного разделения изотопов на электромагнитном сепараторе.

Известен способ получения149Tb по реакции Nd(12C,5n)149Dy→149Tb (G.J. Beyer, J.J. , M. , D. Soloviev, C. Tamburella, E. , B. Allan, S.N. Dmitriev, N.G. Zaitseva, G.Ya. Starodub, L.G. Molokanova, S., M.Miederer Production routes of the alpha emitting 149Tb for medical application - Radiochimica Acta 90 (5) 247 -, 2002). Облучение проводили на циклотроне тяжелых ионов U-200 (Объединенный институт ядерных исследований, г. Дубна). Энергия ионов12С составляла 108 МэВ. Мишень изnatNd2O3 толщиной 12 мг/см2 облучали в течение 1,25 часа. Через 20 минут после окончания облучения в мишени было зарегистрировано 1.2 МБк149Tb. Так же, как и в предыдущем примере, для выделения149Tb из продуктов неупругих реакций использовали электромагнитный сепаратор с последующей радиохимической очисткой.

К недостаткам данного способа можно отнести:

- необходимость использования уникального дорогостоящего циклотрона тяжелых ионов U-200 (Объединенный институт ядерных исследований, г. Дубна);

- как и в предыдущем способе, из-за наличия в мишени после облучения широкого спектра продуктов неупругих реакций возникает необходимость для выделения изотопов с атомным номером 149, использовать достаточно дорогую и энергоемкую технологическую операцию электромагнитного разделения изотопов на электромагнитном сепараторе с последующей радиохимической очисткой.

В качестве прототипа выбран способ получения149Tb по реакции152Gd(p,4n)149Tb, описанный в упомянутой выше работе (G.J. Beyer, J.J. , M. , D. Soloviev, C. Tamburella, E. Hageb, B. Allan, S.N. Dmitriev, N.G. Zaitseva, G.Ya. Starodub, L.G. Molokanova, S., M.Miederer Production routes of the alpha emitting 149Tb for medical application - Radiochimica Acta 90 (5) 247, 2002). В этом способе предлагается нарабатывать149Tb облучением изотопа152Gd протонами с энергией ≥50 МэВ. В работе по программе ALICE 91 проведены расчеты функций возбуждения с выходом149Tb для нескольких ядерных реакций. Показано, что реакция152Gd(p,4n)149Tb наиболее удобна как с точки зрения возможности реализации (относительно невысокая энергия протонов), так и с точки зрения величины выхода149Tb. Отмечается также, что получение149Tb без носителя (выделение149Tb из Gd мишени) можно реализовать за приемлемое (с точки зрения последующего использования149Tb) время. Основным недостатком прототипа следует считать необходимость использования в качестве мишени изотопа152Gd, содержание которого в природной смеси составляет всего 0.2%. Обогащенный по изотопу152Gd гадолиний получают энергоемким методом электромагнитного разделения изотопов. Вследствие этого цена на152Gd весьма высока. Использование природного Gd сопряжено с существенным снижением выхода149Tb и появлением широкого спектра нежелательных долгоживущих радиоактивных примесей.

Раскрытие изобретения

Техническими результатами предлагаемого способа получения149Tb, нарабатываемого по реакциям151Eu(3He,5n)149Tb и (или)153Eu(3He,7n)149Tb (либо соответственно151Eu(4He,6n)149Tb и(или)153Eu(4He,8n)149Tb), следует считать:

1) Возможность использования в качестве материала мишени дешевого сырья: металлического европия или его соединений природного изотопного состава.

2) Возможность использования для наработки149Tb относительно дешевых в эксплуатации ускорителей4Не и3Не средних энергий.

3) Возможность выделять149Tb без носителя известным, хорошо отработанным и широко применяемым методом экстракционной хроматографии.

4) Возможность обеспечить выход149Tb, приемлемый как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого использования.

Для достижения указанных результатов предложен способ получения радионуклида тербий-149 (149Tb), включающий облучение мишени на ускорителе заряженных частиц ядрами3Не или4Не и выделение149Tb из облученной мишени, при этом в качестве мишени используют металлический европий или его химические соединения и получают целевой изотоп149Tb при облучении мишени в результате ядерных реакций151Eu(3He,5n)149Tb и/или153Eu(3He,7n)149Tb или151Eu(4He,6n)149Tb и/или153Eu(4He,8n)149Tb.

Кроме того,

- выделяют149Tb из облученной мишени методом электромагнитного разделения изотопов.

- выделяют149Tb из облученной мишени методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).

Способ осуществляют следующим образом.

Мишень в виде диска из металлического европия или порошкообразного соединения европия герметично упаковывают в тонкостенную металлическую капсулу (например, из алюминия). При этом европий может использоваться как природного изотопного состава, так и с обогащением одного (из двух) изотопов. Капсулу помещают в мишенное устройство, обеспечивая надлежащий отвод тепла с помощью газового или водяного теплоносителя, и облучают пучком3Не или4Не с энергией пучка заряженных частиц3Не(4Не) (30÷100) МэВ. В результате облучения в мишени по реакциям151Eu(3Не,5n)149Tb и(или)153Eu(3He,7n)149Tb (либо соответственно151Eu(4He,6n)149Tb, и(или)153Eu(4He,8n)149Tb) нарабатывают радионуклид149Tb, который после облучения выделяют из мишени одним из известных способов: радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии), либо методом электромагнитного разделения изотопов (электромагнитной сепарации). Метод позволяет выделить149Tb (без носителя) (в совокупности с иными радионуклидами тербия) из исходной мишени. Метод электромагнитного разделения изотопов (электромагнитной сепарации) позволяет выделить изотопы с атомным номером 149, отделив тем самым149Tb не только от исходного материала мишени (Eu), но и от широкого спектра сопутствующих радионуклидов тербия.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1. Тербий-149 нарабатывали в образце металлического европия природного изотопного состава (151Eu - 47.81%,153Eu - 52.19%), облучая его ядрами3Не с начальной энергией 70 МэВ на циклотроне У-150 НИЦ «Курчатовский институт».

Образец европия имел форму диска диаметром 18 мм и толщиной 1.3 мм. Плотность образца европия соответствовала теоретической плотности, равной 5.24 [г/см3]. Пробег ядер3Не с начальной энергией 70 МэВ в металлическом европии предварительно рассчитывался по программе SRIM. Согласно проведенным расчетам толщина образца металлического европия, равная 1.3 мм, обеспечивала сброс энергии ядер3Не с 70 МэВ до 29 МэВ. Теоретический порог реакции151Eu(3He,5n)149Tb равен 29.2 МэВ. Кроме указанной реакции наработка149Tb осуществлялась по реакции153Eu(3He,7n)149Tb, имеющей более высокий порог - 44.4 МэВ. Следовательно, облучаемый образец металлического европия толщиной 1.3 мм для цели наработки тербия-149 можно считать «толстой» мишенью.

Облучение образца европия проводили на пучке ядер3Не при токе ~0.1 мкА в течение 470 секунд. Интегральный поток ядер3Не на образец за время облучения составил 1.125×1014 ядер3Не (3605 импульсов). Средняя мощность энерговыделения в образце составляла ~ 4 Вт. Охлаждение образца во время облучения осуществлялось потоком4Не. Наличие в облученном образце149Tb и иных сопутствующих радионуклидов тербия определяли активационным методом с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом ~100 см3 из сверхчистого германия.

В Таблице 1 представлены активности радионуклидов тербия (приведенные к концу облучения), полученные путем облучения «толстой» (для реакций с выходом149Tb) мишени из металлического европия природного изотопного состава ядрами3Не с начальной энергией 70 МэВ.

Последующее выделение радионуклида149Tb без носителя (в совокупности с иными радионуклидами тербия) осуществляют известным радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).

Пример 2. Тербий-149 нарабатывали в мишени из Eu2O3 толщиной 4 мм, диаметром 16 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см3. Мишень располагалась в тонкостенной капсуле из алюминия. Обогащение по изотопу151Eu составляло 97.5%. Мишень облучали пучком3Не с энергией 55 МэВ (на входе в окись европия) на циклотроне У-150 НИЦ «Курчатовский институт».

Пробег ядер3Не с начальной энергией 55 МэВ в Eu2O3 предварительно рассчитывался по программе SRIM. Согласно проведенным расчетам толщина мишени из Eu2O3, равная 4 мм, обеспечивала сброс энергии ядер3Не с 55 МэВ в область ниже порога реакций, приводящих к образованию149Tb. Следовательно, мишень из Eu2O3 толщиной 4 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см3 для цели наработки тербия-149 можно также, как и в примере №1, считать «толстой» мишенью.

Облучение проводили на пучке ядер3Не при токе ~0.15 мкА в течение 338 секунд. Интегральный поток ядер3Не на образец за время облучения составил 1.56×1014 ядер3Не (5000 импульсов). Средняя мощность энерговыделения в мишени составляла ~ 4 Вт. Охлаждение образца во время облучения осуществлялось потоком4Не. Наличие в мишени149Tb и иных сопутствующих радионуклидов тербия определяли активационным методом с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом ~100 см3 из сверхчистого германия.

В Таблице 2 представлены активности радионуклидов тербия (приведенные к концу облучения), полученные путем облучения мишени из Eu2O3 толщиной 4 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см3, обогащенной по изотопу151Eu до 97.5% ядрами3Не с энергией 55 МэВ (на входе в окись европия).

Последующее выделение радионуклида149Tb без носителя (в совокупности с иными радионуклидами тербия) также осуществляют радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).

Таким образом, показана возможность получения149Tb более простым и дешевым способом, по сравнению с перечисленными выше, в объемах, достаточных как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого применения.

Как компенсировать расходы
на инновационную разработку
Похожие патенты