Твердая пероральная фармацевтическая композиция S1P-агониста или его фармацевтически приемлемой соли, способы ее получения и способы лечения и снижения частоты клинических обострений рассеянного склероза

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к лечению рассеянного склероза, более конкретно к твердой пероральной фармацевтической композиции, которая состоит из финголимода гидрохлорида в количестве 0,4-0,65 мг, прежелатинизированного крахмала в количестве 145-155 мг и стеарата магния в количестве 1,0-2,0 мг. Композиция может быть выполнена в форме таблетки или капсулы. Композиция предназначена для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, для уменьшения частоты клинических обострений заболевания и снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе. Композицию вводят перорально в дозе 500 мкг, 1 раз в сутки. Композиция в соответствии с изобретением характеризуется высокой однородностью дозирования активного вещества, стабильностью при длительном хранении и способна при пероральном приеме быстро дезинтегрировать и высвобождать активное вещество. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 10 табл., 8 пр.

1. Твердая пероральная фармацевтическая композиция, которая состоит из, мг:

2. Твердая пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, выполненная в форме таблетки или капсулы.

3. Способ лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту твердой фармацевтической композиции по п. 1 в дозе 500 мкг 1 раз в сутки.

4. Способ уменьшения частоты клинических обострений заболевания при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту твердой фармацевтической композиции по п. 1 в дозе 500 мкг 1 раз в сутки.

5. Способ снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту твердой фармацевтической композиции по п. 1 в дозе 500 мкг 1 раз в сутки.

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к лечению рассеянного склероза, более конкретно к твердой пероральной фармацевтической композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной форме) агониста рецептора S1P-рецепторов - финголимода (2-амино-2-(2-[4-октилфенил]этил)-1,3-пропандиола) - или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенной для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза и для уменьшения частоты клинических обострений заболевания и снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, к способу получения указанной композиции, а также к способам лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, уменьшения частоты клинических обострений заболевания при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе и снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, включающем пероральное введение терапевтически эффективных количеств такой композиции нуждающимся в этом пациентам.

Композиция по изобретению пригодна для производства в промышленных масштабах, стабильна при длительном хранении и отличается высокой однородностью дозирования финголимода и высокой скоростью растворения после перорального приема.

Уровень техники

Рассеянный склероз представляет собой неврологическое аутоиммунное заболевание неустановленной этиологии, которое характеризуется демиелинизацией (постепенным разрушением миелиновой оболочки) нервных волокон и нейродегенерацией в центральной нервной системе (ЦНС). Демиелинизация происходит посредством аутоиммунного воспаления: аутореактивные лимфоциты проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и вовлекаются в комплекс иммунопатологических реакций, приводящих к формированию множественных очагов в ЦНС. До настоящего времени так и не известна непосредственная причина развития заболевания [1].

В связи с этим, наиболее распространенной является гипотеза о мультифакториальной природе рассеянного склероза, т.е. воздействии внешних и генетических факторов, приводящих к развитию хронического воспалительного, демиелинизирующего и нейродегенеративного процессов.

Среди неврологических расстройств рассеянный склероз - главная причина инвалидизации людей молодого возраста, причем женщины заболевают рассеянным склерозом в 2-3 раза чаще мужчин [2].

В соответствии с международной классификацией [3], выделяют несколько типов течения рассеянного склероза, среди которых наиболее распространенным является ремиттирующий (ремиттирующе-рецидивирующий) тип рассеянным склероза, от которого страдает около 85% всех больных рассеянного склерозом [2].

В течение 10 лет от начала заболевания примерно у одной трети этих больных наблюдается вторично-прогрессирующее течение рассеянного склероза [4], при котором более выражены не воспалительные процессы в ЦНС, а нейродегенеративные. Несколько в стороне стоит первично-прогрессирующий рассеянный склероз, при котором не наблюдается отчетливых обострений заболевания, а отмечается лишь неуклонное нарастание симптоматики, ведущее к инвалидизации и смерти.

В последние 20 лет появились методы лечения, которые помогают снизить частоту обострений и темпы прогрессирования рассеянного склероза. Терапия первой линии включает применение интерферона-бета (бетаферона или ронбетала) и глатирамера ацетата (копаксона) - синтетического сополимера природных аминокислот (L-аланина, L-лизина, L-глутаминовой кислоты и L-тирозина), разработанного израильской фирмой TEVA [5-8].

К терапии второй линии относится применение рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела - натализумаба. Натализумаб специфично блокирует адгезионные молекулы лимфоцитов из класса интегринов (а4-интегрин) [9, 10].

Все эти препараты воздействуют через иммунную систему и требуют парентерального введения, что может вызывать нежелательные побочные эффекты, а также затруднять лечение больного. Кроме того, спорным является и вопрос относительно возможности воздействия какого-либо из этих препаратов на нейродегенеративный компонент патогенеза рассеянного склероза, а значит, и их эффективности в случае первично-прогрессирующего рассеянного склероза [11].

Несовершенство современной терапии рассеянного склероза во многом связано с развитием многочисленных побочных эффектов, которые ограничивают применение препаратов.

Так, при использовании интерферонов частыми являются воспалительные реакции на месте инъекций и гриппоподобные симптомы [12], а также более редкие нарушения функции печени и цитопения [13].

При использовании натализумаба увеличилась частота развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, редкой, но серьезной инфекции, связанной с иммуносуппрессией [14-15], повлекшей за собой ряд летальных исходов [16].

Была показана активность при рассеянном склерозе митоксантрона - цитостатического препарата, ранее применявшегося только в онкологической практике (для лечения лейкемии, лимфом, рака предстательной железы, рака молочной железы и некоторых других видов рака). Митоксантрон, однако, обладает кумулятивным, дозозависимым токсическим воздействием на ткани сердца; кроме того, его применение связано с дополнительным риском развития инфекций и вторичных злокачественных опухолей. Эти побочные эффекты ограничивают возможную длительность применения указанного препарата для лечения рассеянного склероза [17].

Приведенные данные показывают недостатки препаратов для лечения рассеянного склероза, основным механизмом действия которых является иммуносуппрессия.

Интерфероны - несмотря на то, что они применяются уже 20 лет, - по-прежнему остаются наиболее распространенными препаратами, влияющими на течение рассеянного склероза. Этот факт отражает дефицит средств, способных влиять на патогенез этого заболевания, и обусловливает постоянные попытки найти новый препарат для лечения данного заболевания.

Кладрибин - антинеопластический препарат с иммуносупрессивным эффектом. В виде внутривенных инфузий применяется для лечения волосато-клеточного лейкоза. Исследование III фазы пероральной формы (таблеток) кладрибина, завершившееся в 2008 г., продемонстрировало снижение частоты обострений на 58% в группе кладрибина по сравнению с плацебо.

В связи с тем, что впоследствии была показана потенциальная опасность развития онкологических заболеваний из-за приема данного препарата и необходимость проведения дополнительных клинических исследований, Европейское медицинское агентство отклонило заявку на регистрацию препарата в ЕС в связи с потенциальной возможностью препарата вызывать онкологические заболевания.

Исследование эффективности кладрибина у пациентов с клинически изолированным синдромом также было преждевременно завершено; в настоящее время кладрибин в таблетках разрешен к медицинскому применению для лечения рассеянного склероза только в Российской Федерации и в Австралии.

Из разрабатываемых в настоящее время моноклональных антител для лечения рассеянного склероза следует отметить ритуксимаб, окрелизумаб и офатумумаб - моноклональные антитела к CD20⁺-рецепторам, вызывают деплецию пре-В клеток и зрелых В-лимфоцитов, не разрушая плазматические клетки и клетки-предшественники в костном мозге; алемтузумаб - препарат лизирующих моноклональных антител к рецепторам CD52⁺, экспрессирующимся на поверхности зрелых лимфоцитов и моноцитов; диметилфумарат (BG-12) - регулятор иммунного ответа и оксидативного стресса; лаквинимод - пероральный иммуномодулятор с неизвестной клеточной целью; терифлуномид - ингибитор дигидрооротат дегидрогеназы, которая катализирует реакции синтеза пиримидинов, оказывая иммуномодулирующий эффект [11].

Все эти препараты воздействуют на лимфоциты и другие иммунные клетки [18], поэтому необходимо тщательно взвешивать соотношение риск/польза в каждом отдельном случае, прежде чем ввести препарат в клиническую практику.

В 2010 г. был одобрен для применения у больных с рассеянным склерозом в США, Европе и в России новый препарат - финголимод (FTY720, Гиления^®) - первый пероральный препарат для лечения рассеянного склероза (регистрационное удостоверение № ЛСР-008272/10, дата государственной регистрации 17.08.2010, обладатель регистрационного удостоверения - Новартис Фарма АГ (СН)).

Финголимод (2-амино-2-(2-[4-октилфенил]этил)-1,3-пропандиол (I), Гиления^®),

структура и синтез которого впервые описаны в патенте [19], представляет собой синтетический структурный аналог мириоцина (ISP-1; соединение (II))

продукта жизнедеятельности грибка Isaria sinclairii, издавна применявшегося в китайской традиционной медицине [20].

Мириоцин (II), оказывая действие на серинпальмитоилтрансферазу, проявляет в 10-100 раз иммуносупрессорную активность, чем циклоспорин, выделенный из грибка того же рода Cordiceps.

Финголимод (I) - химическое производное мириоцина - утратил активность в отношении серинпальмитоилтрансферазы, однако сохранил модулирующее действие на лизофосфолипидные рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторы) [23], [24]. После фосфорилирования ферментом сфингозинкиназой финголимод связывается с S1P-рецепторами Т- и В-лимфоцитов, что позволяет ингибировать миграцию лимфоцитов из лимфатических узлов в кровь и их последующее проникновение в органы центральной нервной системы.

Существует всего 5 подтипов S1P рецепторов, включая S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5 рецепторы; S1P1, S1P2 и S1P3 рецепторы экспрессируются в различных тканях, S1P4 рецепторы - преимущественно в лимфоидной системе, S1P5 рецепторы - в белом веществе ЦНС. Финголимод обладает высокой аффинностью к S1P1, S1P4 и S1P5 рецепторам, более низким сродством к S1P3 рецепторам и не оказывает воздействия на S1P2 рецепторы [25].

В отличие от мириоцина, финголимод не ингибирует активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, а также не влияет на продукцию антител В-клетками или цитокинов Т-клетками, а значит, не угнетает иммунную защиту против системной вирусной инфекции [23-24], [26]. Эта особенность привлекла повышенное внимание к финголимоду и к его терапевтическим возможностям в лечении рассеянного склероза, так как механизм его действия отличался от механизма действия классических иммуносупрессантов и был не до конца понятен [13]. Было установлено, что финголимод способен быстро проникать в ЦНС через гематоэнцефалический барьер, где связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторами) нервных клеток (S1P1-рецепторы астроцитов), чем может быть обусловлено его прямое влияние на ЦНС - уменьшение нейродегенерации и ускорение ремиелинизации, как было показано на животных моделях [27-30]. Кроме того, финголимод, связывая S1P-рецепторы лимфоцитов, блокирует способность лимфоцитов покидать лимфоидные органы [31], что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме без уменьшения их общего количества. Перераспределение лимфоцитов способствует снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани [24], [32].

В дальнейшем было показано, что финголимод (а также его фармацевтически приемлемые соли) могут применяться не только при рассеянном склерозе, но также при прогрессирующей деменции или дегенерации головного мозга (включая деменцию при болезни Альцгеймера и деменцию с тельцами Леви) [33], а также для облегчения или задержки прогрессирования неврита зрительного нерва [34]; для контроля ангиогенеза (ингибирования или регулирования неконтролируемого ангиогенеза) [35]; для модуляции, профилактики и лечения ноцицептивной боли [36]; для лечения и облегчения симптомов и удлинения интервала между рецидивами аутоиммунных заболеваний периферической нервной системы, в частности синдрома Гийена-Барре (GBS), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), нейропатии при васкулите [37]; для профилактики, подавления или лечения неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, например, с рассеянным склерозом, и для профилактики, подавления или лечения рецидивно-ремиссионного рассеянного склероза (в частности, в комбинации с антагонистом рецептора VEGF) [38]; для предупреждения (профилактики) или лечения хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата органа или ткани у реципиента или острого отторжения ксенотрансплантата у реципиента [39]; для предупреждения или лечения лимфопролиферативного или миелопролиферативного расстройства, а также для лечения опухолей или ингибирования роста опухолей, отличных от опухоли груди, простаты, мочевого пузыря, почки или легкого (в виде фармацевтически приемлемой соли или фосфата, в комбинации с химиотерапевтическим средством) [40]; для лечения глазного нарушения [41]; для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV) [42]; и для лечения воспалительных состояний (в комбинации с макролидом) [43].

Для лечения рассеянного склероза рекомендованная доза финголимода составляет от 0,25 до 2,5 мг в день (перорально), т.е. рассматриваются очень небольшие дозы; иными словами, финголимод в составе твердой лекарственной формы (капсулы) составляет лишь несколько процентов от массы капсулы.

Из уровня техники известна фармацевтическая композиция финголимода или его фармацевтически приемлемой соли, содержащая: (а) агонист рецептора S1P, такой как финголимод или его фармацевтически приемлемую соль, и (б) (негигроскопический) сахарный спирт, предпочтительно, маннитол или ксилитол [44]. Фармацевтическая композиция [44] соответствует реальному составу препарата Гиления^® (финголимод гидрохлорид (финголимод ГХ), капсулы), производимому Новартис АГ, Швейцария (регистрационное удостоверение № ЛСР-008272/10).

Профиль растворения препарата ГИЛЕНИА^® (см. Источник [47]) показывает, что высвобождение активного вещества происходит крайне медленно и пик его концентрации достигается только примерно через 30 минут после введения.

Хотя в уровне техники сообщалось [45], что финголимод несовместим со многими обычными вспомогательными компонентами, за исключением маннита ([45], см. стр. 5, абзац под Таблицей 1-1), композиция [44] имеет свои недостатки, помимо вышеуказанного профиля растворения, в частности, низкую прочность гранул на истираемость.

Гранулы композиции финголимода [44] содержат 70-90% негигроскопичного сахарного спирта (маннита или ксилита), и из-за этого плохо связываются в составе композиции и крошатся при истирании. В результате образуется большой процент тонкой фракции, что может приводить к пылению, и, как следствие, к потерям активного вещества при инкапсулировании и к неоднородности дозирования финголимода в капсулы (см. также ниже).

В соответствии с поданной «НОВАРТИС АГ» (СН) заявкой на получение патента РФ [44] и соответствующей публикацией РСТ [45] (предлагается в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения), испрашивается правовая охрана, в частности, на твердую фармацевтическую композицию модулятора рецептора S1P (в т.ч., финголимода или его фармацевтически приемлемой соли), включающую: (а) модулятор рецептора S1P, (б) микрокристаллическую целлюлозу в отсутствие альдита (сахарного спирта), и на способ получения такой композиции.

Согласно соответствующей заявке [44] международной публикации РСТ [45], пероральные композиции финголимода или его фармацевтически приемлемой соли могут быть получены без использования сахарного спирта ([45], реферат (Abstract)).

В изобретении [44], [45] решается задача создания композиции (твердой дозированной лекарственной формы) модулятора S1P рецептора (такого, как финголимод или его фармацевтически приемлемая соль), удобной для перорального применения в виде твердой лекарственной формы (таблетки или капсулы), в том числе, для пациентов, испытывающих трудности при проглатывании таблеток и капсул; в частности, решается задача создания стабильной при хранении композиции модулятора S1P рецептора, имеющей однородное распределение активного компонента и пригодной для производства в промышленных масштабах.

В заявке [44], [45] решается, кроме того, задача создания быстрораспадающейся дозированной твердой пероральной лекарственной формы финголимода (или фармацевтически приемлемой соли финголимода), которая растворяется в течение небольшого промежутка времени после перорального приема, и позволяет, таким образом, увеличить биодоступность активного вещества.

Задачи повышения прочности и снижения истираемости гранул, содержащих финголимод (или его фармацевтически приемлемую соль), а также уменьшения времени растворения твердой лекарственной формы финголимода, в заявке [44] и в соответствующей ей публикации РСТ [45] не ставились.

Таким образом, важной является задача, связанная с расширением ассортимента препаратов агониста рецептора S1P (такого, как финголимод или его фарм. приемлемая соль) и с разработкой дозированной твердой пероральной лекарственной формы финголимода, лишенной недостатков существующих твердых лекарственных форм, и отличающихся однородностью дозирования активного вещества, высокой стабильностью при хранении и быстрой распадаемостью при приеме препарата внутрь.

Примеры 1-40 в международной публикации РСТ [45] раскрывают конкретные примеры составов капсул и таблеток, содержащих в качестве активного компонента финголимода гидрохлорид (финголимод ГХ); при этом в значительной части составов, раскрытых в [45], используются в качестве вспомогательных компонентов сахарные спирты (маннитол, ксилитол, сорбитол) и/или кроскармеллоза (или ее фармацевтически приемлемые производные, такие как натрий-кроскармеллоза и др.).

Кроскармеллоза и ее производные, в частности, указаны в соответствии с международной публикацией РСТ [45] в качестве наиболее подходящих дезинтегрантов при изготовлении твердой дозированной лекарственной формы финголимода или его фармацевтически приемлемой соли ([45], с. 5, абз 5, с. 13, абз. 4, с. 18, абз. 8);

согласно международной публикации [45], в качестве одного из наиболее предпочтительных методов получения твердой дозированной лекарственной формы финголимода указывается влажное гранулирование ([45], с. 10, 3-й снизу абз., с. 26, 3-й сверху абз.);

в частности, влажное гранулирование, согласно [45], является предпочтительным способом изготовления твердых пероральных лекарственных форм финголимода или его фармацевтически приемлемой соли, содержащих сахарный спирт (маннитол, ксилитол и т.п.) ([45], с. 10, 3-й снизу абз.) или микрокристаллическую целлюлозу ([45], с. 26, 3-й сверху абз.ц).

При разработке ЗАО «Биокад» оригинального состава капсул финголимода ГХ, способных быстро высвобождать активное вещество, за прототип (ближайший аналог) были приняты капсулы финголимода ГХ [45].

Неожиданно было обнаружено, что при изготовлении композиции финголимода методом влажной грануляции (данным методом получают капсулы финголимода [45]), использование поперечно-сшитой Na-карбоксиметилцеллюлозы (Na-CMC) препятствует получению гомогенных влажных гранул, приводя к повышению содержания примесей и к снижению содержания активного вещества в капсулах (примерно до 76,5% от исходного) и к неоднородности дозирования активного вещества в твердой лекарственной форме (капсуле).

Особую важность данная проблема представляет в связи с тем, что дозы финголимода, используемые в составе капсулы, крайне невелики (0,4-0,65 мг), в связи с чем, крайне важно соблюдать точность дозирования финголимода в капсулы и минимизировать его потери при изготовлении твердой лекарственной формы.

В связи с этим, по-прежнему оставалась актуальной задача разработки оригинальной композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной формы) финголимода или его фармацевтически приемлемой соли (такой, как гидрохлорид, тартрат, сукцинат или малонат финголимода), которая была бы терапевтически эквивалентна оригинальному препарату финголимода (Гиления^®), стабильна при длительном хранении, отличалась бы высокой точностью дозирования активного вещества, высвобождала активное вещество в течение небольшого промежутка времени после перорального приема и была бы пригодна для производства в промышленных масштабах.

В рамках настоящего изобретения указанную задачу удалось решить, создав твердую пероральную фармацевтическую композицию (дозированную лекарственную форму) для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза и для уменьшения частоты клинических обострений заболевания и снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, включающую терапевтически эффективное количество агониста рецептора S1P (сфингозин-1-фосфата), такого как финголимод или его фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель, отличающуюся тем, что фармацевтически приемлемый носитель не содержит микрокристаллической целлюлозы, сахарного спирта и кроскармеллозы (поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы) или фармацевтически приемлемых производных кроскармеллозы (натрий-кроскармеллоза и т.п.).

Композиция в соответствии с заявляемым изобретением выполняется, предпочтительно, в форме капсул или таблеток и может применяться для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, для уменьшения частоты клинических обострений заболевания при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе и для снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе.

Наиболее предпочтительным, в соответствии с настоящим изобретением, является следующий состав композиции по изобретению, мг:

Также в объем притязаний в соответствии с изобретением включены способ лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, способ уменьшения частоты клинических обострений заболевания при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе и способ снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе,

где указанные способы включают (пероральное) введение нуждающемуся в этом пациенту по указанным показаниям фармацевтической композиции по изобретению.

Также в объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением включен способ получения твердой фармацевтической композиции агониста рецептора S1P, отличающийся тем, что:

(а) измельчают навески агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P);

(б) просеивают через сито измельченную навеску агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P), а также навески лубриканта и крахмала, или фармацевтически приемлемого производного крахмала;

(в) перемешивают в смесителе навески агониста рецептора S1P и крахмала;

(г) добавляют в смеситель навеску лубриканта для опудривания;

(д) производят наполнение капсул или прессуют смесь в таблетки.

Композиция агониста рецептора S1P может быть получена и альтернативным способом, который также включен в объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением;

в соответствии с указанным способом,

(а) загружают в смеситель-гранулятор псевдоожиженного слоя навеску крахмала;

(б) проводят гранулирование с использованием водного раствора агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P);

(в) дополнительно увлажняют гранулы водой;

(г) сушат влажные гранулы;

(д) смешивают высушенные гранулы с навеской лубриканта для опудривания;

- способ лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту твердой фармацевтической композиции агониста рецептора S1P по изобретению в дозе 500 мкг 1 раз в сутки;

- способ уменьшения частоты клинических обострений заболевания при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту твердой фармацевтической композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной формы) агониста рецептора S1P по любому из изобретению в дозе 500 мкг 1 раз в сутки, и

- способ снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту твердой фармацевтической композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной формы) агониста рецептора S1P по изобретению в дозе 500 мкг 1 раз в сутки.

Представленные ниже примеры, раскрывающие получение капсул финголимода в соответствии с изобретением, и их характеристики (точность и однородность дозирования лекарственного вещества в капсулы, стабильность капсул при хранении и растворение капсул), приводятся лишь для иллюстрации настоящего изобретения, и не должны быть использованы для ограничения объема притязаний, заявленных в соответствии с формулой.

Пример 1. Получение пероральной твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида.

Навеску финголимода гидрохлорида (субстанция-порошок) (0,56 г) измельчали на струйной мельнице до размеров частиц ≤0,25 мм; измельченную навеску помещали в герметично закрытую емкость; измельченную навеску финголимода гидрохлорида и предварительно просеянную навеску прежелатинизированного крахмала (Starch 1500) (150 г) загружают (через загрузочный бункер) в смеситель, перемешивают в течение 10-20 мин, при скорости вращения смесителя 12-15 об/мин;

по окончании смешения финголимода гидрохлорида, прежелатинизированного крахмала и кармеллозы натрия аппарат останавливают, загружают в него рассчитанное количество магния стеарата (1,50-1,55 г) и продолжают опудривание в течение 5-7 мин при скорости вращения смесителя 12-15 об/мин;

массу для капсулирования загружают в бункер капсулонаполняющей машины с получением 1000 капсул, содержащих 0,56 мг финголимода гидрохлорида (соответствует 0,5 мг основания финголимода);

полученные капсулы обеспыливают в установке для обеспыливания капсул, собирают в емкость и проверяют на соответствие требованиям качества.

Пример 2. Точность и однородность дозирования финголимода гидрохлорида в пероральной твердой фармацевтической дозированной форме (капсуле).

Определение однородности дозирования финголимода гидрохлорида в капсулах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), на жидкостном хроматографе с ультрафиолетовым детектором; для исследования отбирали по 10 капсул финголимода гидрохлорида, полученных в соответствии с Примером 1,

5 различных серий (F1-F5) (по 10 капсул/серию, #1-#10).

В качестве критерия однородности было установлено содержание финголимода ГХ в капсулах в пределах от 85 до 115% от заявленного (Государственная Фармакопея XI, выпуск 2, с. 143).

Содержимое 1 капсулы переносили в мерную колбу вместимостью 10 мл, оболочки капсулы промывали 0,5 мл метанола, смыв количественно переносили в колбу, перемешивали, доводя объем раствора растворителем до метки, перемешивали до растворения навески. Фильтровали полученный раствор через мембранный фильтр с диаметром пор не более 0,45 мкм, отбрасывая первые 0,5 мл фильтрата.

Результаты исследования однородности дозирования финголимода гидрохлорида в капсулах представлены в Таблице 1.

Капсулы в соответствии с изобретением, таким образом, демонстрировали высокую однородность дозирования финголимода.

Пример 3. Стабильность пероральной твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида при хранении.

Капсулы финголимода гидрохлорида по изобретению (5 разных серий, F1-F5), полученных в соответствии с Примером 1, помещали в бутыли из полиэтилена высокой плотности.

Стабильность твердой лекарственной формы финголимода гидрохлорида (серий F1-F5) в соответствии с изобретением исследовали (а) при температуре +25°С и 60% относительной влажности (RH), (б) при температуре +40°С и 75% RH.

Стабильность капсул финголимода гидрохлорида в соответствии с изобретением оценивалась по следующим показателям: внешний вид (цвет) образцов (содержимого капсулы), содержание влаги (%), растворение in vitro и содержание активного вещества (% от заявленного); указанные показатели оценивались в начале исследования, а также через 1 мес, 2 мес и 3 мес от начала исследования. Результаты представлены в Таблице 2.

Пример 4. Растворение твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида.

По 6 капсул (#1-#6) финголимода гидрохлорида в соответствии с изобретением 3 разных серий, полученных в Примере 1 (F1-F3), отбирали для исследования профиля растворения; растворение финголимода гидрохлорида оценивали, как описано выше, с помощью валидированной ВЭЖХ-методики, при скорости потока 1,0-1,2 мл/мин. Содержание финголимода, перешедшего в среду растворения, оценивали через 15 мин, 30 мин, 45 мин и 60 мин от начала исследования. Результаты представлены в Таблицах 3-5.

Пример 5. Получение пероральной твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида без кармеллозы натрия.

Навеску финголимода гидрохлорида (субстанция-порошок) (0,56 г) измельчали на струйной мельнице до размеров частиц менее 0,25 мм; измельченную навеску помещали в герметично закрытую емкость; измельченную навеску финголимода гидрохлорида и предварительно просеянную навеску прежелатинизированного крахмала (Starch 1500) (153,88 г) загружали (через загрузочный бункер) в смеситель, перемешивали в течение 10-20 мин, при скорости вращения смесителя 12-15 об/мин;

по окончании смешения финголимода гидрохлорида и прежелатинизированного крахмала аппарат останавливали, загружали в него рассчитанное количество магния стеарата (1,50-1,56 г) и опудривали в течение 1-2 мин при скорости вращения смесителя 12-15 об/мин;

массу для капсулирования загружали в бункер капсулонаполняющей машины с получением 1000 капсул, содержащих 0,56 мг финголимода гидрохлорида (соответствует 0,5 мг основания финголимода);

полученные капсулы обеспыливали в установке для обеспыливания капсул, собирали в емкость и проверяли на соответствие требованиям качества.

Пример 6. Точность и однородность дозирования финголимода гидрохлорида в пероральной твердой фармацевтической дозированной форме (капсуле).

Определение однородности дозирования финголимода гидрохлорида в капсулах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на жидкостном хроматографе с ультрафиолетовым детектором; для исследования отбирали по 10 капсул финголимода гидрохлорида, полученных в соответствии с Примером 5, 5 различных серий (F6-F10) (по 10 капсул/серию, #1-#10).

Однородность дозирования финголимода гидрохлорида в капсулах определяли в соответствии с ГФ XIII, том 2, ОФС.1.4.2.0008.15.

Содержимое 1 капсулы количественно переносили в мерную колбу вместимостью 5 мл. Внутреннюю оболочку капсул быстро промывали

0,5 мл подкисленного этанола, избегая разрушения капсулы. Смыв количественно переносили в ту же колбу с содержимым капсулы, прибавляли 3 мл подкисленного этанола, обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин, периодически перемешивая, охлаждали раствор до комнатной температуры, доводили объем раствора подкисленным этанолом до метки, перемешивали. Полученный раствор помещали в пробирку типа Эппендорф вместимостью 5 мл и центрифугировали в течение 10 мин при 11000 об/мин. Надосадочную жидкость фильтровали через мембранный фильтр (PVDF) с диаметром пор не более 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата. 3,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 5 мл, доводили объем раствора подкисленной водой очищенной до метки, перемешивали (испытуемый раствор).

Результаты исследования однородности дозирования финголимода гидрохлорида в капсулах представлены в Таблице 6.

Капсулы в соответствии с изобретением, таким образом, демонстрировали высокую однородность дозирования финголимода гидрохлорида.

Пример 7. Стабильность пероральной твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида при хранении.

Капсулы финголимода гидрохлорида по изобретению (5 разных серий, F6-F10), полученных в соответствии с Примером 5, помещали в бутыли из полиэтилена высокой плотности.

Стабильность твердой лекарственной формы финголимода гидрохлорида (серий F6-F10) в соответствии с изобретением исследовали (а) при температуре +25°С и 60% относительной влажности (RH), (б) при температуре +40°С и 75% RH.

Стабильность капсул финголимода гидрохлорида в соответствии с изобретением оценивалась по следующим показателям: внешний вид (цвет) образцов (содержимого капсулы), однородность массы содержимого капсул, растворение in vitro и содержание активного вещества (% от заявленного); указанные показатели оценивались в начале исследования, а также через 1 мес, 2 мес и 3 мес от начала исследования. Результаты представлены в Таблице 7.

Капсулы в соответствии с изобретением, таким образом, в течение 3 мес исследования демонстрировали высокую стабильность (а) при температуре +25°С и 60% относительной влажности (RH), (б) при температуре +40°С и 75% RH.

Пример 8. Растворение твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида.

По 6 капсул (#1-#6) финголимода гидрохлорида в соответствии с изобретением, полученных в Примере 5 (F6-F8), отбирали для исследования профиля растворения; растворение финголимода гидрохлорида оценивали, как описано выше, с помощью валидированной ВЭЖХ-методики. Содержание финголимода, перешедшего в среду растворения, оценивали через 15, 20, 30, 45 мин от начала исследования. Результаты представлены в Таблицах 8-10.

Капсулы в соответствии с изобретением, таким образом, демонстрировали высвобождение финголимода гидрохлорида более чем 95% от заявленного количества в капсуле уже через 15 мин исследования.

Профиль растворения препарата ГИЛЕНИА^® (см. Источник [47]) показывает, что высвобождение активного вещества происходит крайне медленно и пик его концентрации достигается только примерно через 30 мин после введения. Эти данные коррелируют с данными по фармакокинетике заявляемой композиции и препарата ГИЛЕНИА^®, из которых следует, что активное вещество заявляемой композиции быстрее всасывается в кровь и, следовательно, быстрее наступает терапевтический эффект.

Представленные примеры подтверждают, что в рамках настоящего изобретения удалось создать твердую пероральную дозированную лекарственную форму (капсулу) финголимода или его фармацевтически приемлемой соли, пригодную для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза и для уменьшения частоты клинических обострений заболевания и снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе и отличающуюся высокой однородностью дозирования активного вещества, стабильностью при длительном хранении, способную после перорального приема быстро дезинтегрировать и высвобождать активное вещество.

Источники информации

1. Baranzini S.E., Mudge J., Van Velkinburgh J.C., Khankhanian P., Khrebtukova I., Miller N.A., Zhang L., Farmer A.D., Bell C.J., Kim R.W., May G.D., Woodward J.E., Caillier S.J., Mcelroy J.P., Gomez R., Pando M.J., Clendenen L.E., Ganusova E.E., Schilkey F.D., Ramaraj T. et al. Genome, epigenome and RNA sequences of monozygotic twins discordant for multiple sclerosis. // Nature. 2010. Vol. 474(7293). P. 1351-1356; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862593/?tool=pubmed (доступно по состоянию на 27.11.2012).

2. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. // Lancet. 2002. Vol. 359 (9313). P. 1221-1231; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11955556 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

3. Lublin F.D., Reingold S.C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. // Neurology. 1996 Apr. Vol. 47 (4). P. 907-911; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8780061 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

4. Weinshenker B.G., Bass В., Rice G.P., Noseworthy J., Carriere W., Baskerville J., Ebers G.C. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. // Brain. 1989. Vol. 112 (Pt 1). P. 133-147; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2917275 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

5. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon beta-la in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-la Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. // Lancet. 1998. Vol. 352 (9139). P. 1498-1504; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9820297 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

6. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A., Herndon R.M., Richert J.R., Salazar A.M., Fischer J.S., Goodkin D.E., Granger C.V., Simon J.H., Alam J.J., Bartoszak D.M., Bourdette D.N., Braiman J., Brownscheidle С.М., Coats M.E., Cohan S.L., Dougherty D.S., Kinkel R.P., Mass M.K. et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). // Ann Neurol. 1996. Vol. 39 (3). P. 285-294; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8602746 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

7. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A., Ford C.C, Goldstein J., Lisak R.P., Myers L.W., Panitch H.S., Rose J.W., Schiffer R.B. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. // Neurology. 1995. Vol. 46 (7). P. 1268-1276; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7617181 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

8. The Ifnb Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Neurology. 1993. Vol. 43 (4). P. 655-661; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11902592 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

9. Polman С.Н., P.W., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., Miller D.H., Phillips J.T., Lublin F.D., Giovannoni G., Wajgt A., Toal M., Lynn F., Panzara M.A., Sandrock A.W. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. // N Engl J Med. 2006. Vol. 354 (9). P. 899-910; URL: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa044397 (доступно по состоянию на 27.11.2012).

10. Steinman L. Blocking adhesion molecules as therapy for multiple sclerosis: natalizumab. // Nat Rev Drug Discov. 2005. Vol. 4 (6). P. 510-518; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15931259 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

11. Chun J., Brinkmann V. A Mechanistically Novel, First Oral Therapy for Multiple Sclerosis: The Development of Fingolimod (FTY720, Gilenya) Discovery Medicine. 2011, Sep. Vol. 12, N 64; URL: http://www.discoverymedicine.com/Jerold-Chun/2011/09/21/a-mechanistically-novel-first-oral-therapy-for-multiple-sclerosis-the-development-of-fingolimod-fty720-gilenya/ (доступно по состоянию на 27.11.2012).

12. Patti F. Optimizing the benefit of multiple sclerosis therapy: the importance of treatment adherence // Patient Prefer Adherence. 2010. Vol. 4. P. 1-9; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2819898/?tool=pubmed (доступно по состоянию на 27.11.2012).

13. Rice G.P., Incorvaia В., Munari L., Ebers G., Polman C., R., Filippini G. Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis // Cochrane Database Syst Rev. 2001. N 4. P. CD002002; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11687131 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

14. Berger J.R., Major E.O. Progressive multifocal leukoencephalopathy // Semin Neurol. 1999. Vol. 19 (2). P. 193-200; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10718540 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

15. Focosi D., Marco Т., Kast R.E., Maggi F., Ceccherini-Nelli L., Petrini M. Progressive multifocal leukoencephalopathy: what’s new? // Neuroscientist. 2010. Vol. 16 (3) P. 308-323; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20479473 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

16. Weissert R. Progressive multifocal leukoencephalopathy // J Neuroimmunol. 2011. Vol. 231 (1-2). P. 73-77; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20937530 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

17. Kingwell E., Koch M., Leung В., Isserow S., Geddes J., Rieckmann P., Tremlett H. Cardiotoxicity and other adverse events associated with mitoxantrone treatment for MS. // 2010. Neurology. Vol. 74 (22). P. 1822-1826; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2882218/?tool=pubmed (полный текст статьи доступен в сети Интернет по состоянию на 27.11.2012).

18. Niino M., Sasaki H. Update on the treatment options for multiple sclerosis. // Expert Rev Clin Immunol. 2010. Vol. 6 (1). P. 77-88; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20383893 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

19. Патент ЕПВ ЕР 0627406 В1 «2-AMINO-1,3-PROPANEDIOL COMPOUND AND IMMUNOSUPPRESSANT)), патентообладатель YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD [JP], авторы изобретения FUJITA TETSURO [JP]; SASAKI SHIGEO [JP]; YONETA MASAHIKO [JP]; MISHINA TADASHI [JP]; ADACHI KUNITOMO [JP]; CHIBA KENJI [JP], дата публикации 28.10.1998.

20. Fujita Т., Inoue K., Yamamoto S., Ikumoto Т., Sasaki S., Toyama R., Chiba K., Hoshino Y., Okumoto T. Fungal metabolites. Part 11. A potent immunosuppressive activity found in Isaria sinclairii metabolite. // J Antibiot (Tokyo) 1994. Vol. 48 (2). P. 208-215; URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/antibiotics1968/47/2/47_2_208/_pdf (доступно по состоянию на 27.11.2012).

21. Brinkmann V., Pinschewer D., Chiba K., Feng L. FTY720: a novel transplantation drug that modulates lymphocyte traffic rather than activation. // Trends Pharmacol Sci. 2000. Vol. 21 (2). P. 49-52; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10664606 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

22. Brinkmann V., Chen S., Feng L., Pinschewer D., Nikolova Z., Hof R. FTY720 alters lymphocyte homing and protects allografts without inducing general immunosuppression. // Transplant Proc. 2001. Vol. 33 (1-2). P. 530-531; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11266942 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

23. Albert R., Hinterding K., Brinkmann V. et al. Novel immunomodulator FTY720 is phosphorylated in rats and humans to form a single stereoisomer. Identification, chemical proof, and biological characterization of the biologically active species and its enantiomer. // J. Med. Chem., 2005, 49 (16), 5373-53 77; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16078855 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

24. Pinschewer D.D., Ochsenbein A.F., Odermatt В., Brinkmann V., Hengartner H., Zinkernagel R.M. FTY720 immunosuppression impairs effector T cell peripheral homing without affecting induction, expansion, and memory. // J Immunol. 2000. Vol. 164 (11). P. 5761-5770; URL: http://www.jimmunol.org/content/164/11/5761.long (доступно по состоянию на 27.11.2012).

25. Balatoni В., Storch M.K., Swoboda E.M., Schonborn V., Koziel A., Lambrou G.N., Hiestand P.C., Weissert R., Foster C.A. FTY720 sustains and restores neuronal function in the DA rat model of MOG-induced experimental autoimmune encephalomyelitis // Brain Res Bull. 2007. Vol. 74 (5). P. 307-316; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17845905 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

26. Foster C.A., Mechtcheriakova D., Storch M.K., Balatoni В., Howard L.M., Bornancin F., Wlachos A., Sobanov J., Kinnunen A., Baumruker T. FTY720 rescue therapy in the dark agouti rat model of experimental autoimmune encephalomyelitis: expression of central nervous system genes and reversal of blood-brain-barrier damage. // Brain Pathol. 2009. Vol. 19 (2). P. 254-266; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18540945 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

27. Kim S., Steelman A.J., Zhang Y., Kinney H.C., Li J. Aberrant upregulation of astroglial ceramide potentiates oligodendrocyte injury. // Brain Pathol, epub ahead of print. 2011, May 25; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21615590 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

28. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. // Br J Pharmacol. 2009, Nov. Vol. 158 (5). P. 1173-1182; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2782328/?tool=pubmed (доступно по состоянию на 27.11.2012).

29. Brinkmann V., Pinschewer D., Feng L. et al. FTY720: Altered lymphocyte traffic results in allograft protection. // Transplantation, 72, pp. 764-769 (2001); URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11571432 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).

30. Chun J., Hartung H.P. Mechanism of Action of Oral Fingolimod (FTY720) in Multiple Sclerosis. // Clin Neuropharmacol. 2010, Mar-Apr. Vol. 33 (2). P. 91-101; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2859693/?tool=pubmed (доступно по состоянию на 27.11.2012).

31. Патент RU 2379030 С2 «ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА (S1P) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения Фолькер БРИНКМАНН (DE), Николе КАНАЙДЕР (AT), Кристиан Й. Видерманн (AT), дата публикации 20.01.2010.

32. Патент RU 2391094 С2 «ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА S1P И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ЗАДЕРЖКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НЕВРИТА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА ИЛИ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ФОСТЕР Каролин Анн (AT), ХИШТАНД Петер С. (СН), ГЛУ Пол Уилльям (US), дата публикации 10.06.2010.

33. Патент RU 2358717 С2 «ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ EDG-РЕЦЕПТОР, В ЛЕЧЕНИИ РАКОВОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения БАУМРУКЕР Томас (AT), БРИНКМАНН Фолькер (DE), ЛА-МОНТАНЬЕ Кеннет Ричард (US), ЛАССОТА Питер Т. (US), МЕЩЕРЯКОВА Диана (AT), ВУД Джинетта Марджори (СН), дата публикации 20.06.2009.

34. Патент RU 2362565 С2 «ПРИМЕНЕНИЕ S1P», патентообладатель САНОФИ-АВЕНТИС ДОЙЧЛАНД ГМБХ (DE), авторы изобретения МИХАЭЛИС Мартин (DE), ГАЙССЛИНГЕР Герд (DE), ШОЛИХ Клаус (DE), дата публикации 27.07.2009.

35. Патент RU 2450110 С2 «ЛЕЧЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ», патентообладатель ЮНИВЕРСИТИ ОФ ЧИКАГО (US), автор изобретения СОЛИВЕН Бэтти К. (US), дата публикации 20.01.2012.

36. Патентная заявка RU 2009102278 А «МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА S1P ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА», заявитель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ХИШТАНД Петер С. (СН), ШНЕЛЛЬ Кристиан (FR), дата публикации 10.08.2010.

37. Патент RU 2217136 С2 «НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 1,3-ПРОПАНДИОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения КОТТЕНС Сильвайн (СН), ХОФ Роберт Пауль (СН), ВЕНГЕР Роланд (СН), дата публикации 27.11.2003.

38. Патент RU 2426555 С2 «ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ EDG-РЕЦЕПТОР, В ЛЕЧЕНИИ РАКОВОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения БАУМРУКЕР Томас (AT), БРИНКМАНН Фолькер (DE), ЛА-МОНТАНЬЕ Кеннет Ричард (US), ЛАССОТА Питер Т. (US), МЕЩЕРЯКОВА Диана (AT), ВУД Джинетта Марджори (СН), дата публикации 20.08.2011.

39. Патентная заявка RU 2007136602 А «ПРИМЕНЕНИЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА S1P В ОФТАЛЬМОЛОГИИ», заявитель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ЛАМБРУ Жорж Н. (GR), ЛАТУ Элизабет Жанне (FR), дата публикации 10.04.2009 (заявка отозвана).

40. Патентная заявка RU 2007129673 А «ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С (HCV)», заявитель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения БРИНКМАНН Фолькер (DE), ФЕТРЕН Жилль (FR), дата публикации 10.03.2009 (заявка отозвана).

41. Патент RU 2321402 С2 «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МАКРОЛИДЫ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), автор изобретения МАЙНГАССНЕР Йозеф Готтфрид (AT), дата публикации 10.04.2008.

42. Патент RU 2358716 С2 «ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ», патентообладатели НОВАРТИС АГ (СН), МИТСУБИШИ ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP), авторы изобретения ООМУРА Томоюки (JP), ПУДИПЕДДИ Мадхусудхан (US), РОЙС Алан Эдуард (US), РЮГГЕР Коллин (US), САСАКИ Масаки (JP), ТАМУРА Токухиро (JP), дата публикации 20.06.2009.

43. CHEMISTRY REVIEW(S): Gilenya (fingolimod) Capsules, 0.5 mg - CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022527Orig1s000chemr.pdf (доступно по состоянию на 27.11.2012).

44. Патентная заявка RU 2009115439 А «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОДУЛЯТОР S1P», заявитель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения АМБЮЛЬ Михаэль (СН), БЕЙЕР Ютта (СН), КАРРЕНО-ГОМЕС Бегона (СН), РЬЮГГЕР Коллин (US), ВАЛАЗЗА Стивен (US), дата публикации 10.11.2010.

45. Международная публикация заявки WO 2008/037421 А2 «ORGANIC COMPOUNDS)), заявитель NOVARTIS AG [СН], авторы изобретения AMBUEHL MICHAEL [СН]; BEYER JUTTA [СН]; CARRENO-GOMEZ BEGONA [СН]; RUEGGER COLLEEN [US]; VALAZZA STEPHEN [US], дата публикации 03.04.2008.

46. Международная публикация заявки WO 2011/131368 А2 «А METHOD OF PREPARING AN ORAL DOSAGE FORM COMPRISING FINGOLIMOD», заявитель RATIOPHARM GMBH [DE], авторы изобретения PAETZ JANA [DE]; RIMKUS KATRIN [DE], дата публикации 03.04.2008.

47. KRISHNAN K. ET AL, FORMULATION AND EVALUATION OF FINGOLIMOD CAPSULE, International Journal of Pharmaceutics, vol. 4, suppl 1, 2012, pp. 290-292. Доступен в сети Интернет по адресу http://www.ijppsjournal.com/Vol4Suppl1/3217.pdf.