[1]Изобретение относится к реакторной технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины.
[2]В настоящее время одним из наиболее перспективных и динамично развивающихся направлений ядерной медицины является радиоиммунотерапия с применением средств направленной доставки и β-излучателей в качестве терапевтических агентов.
[3]Среди наиболее перспективных β-излучающих радиоизотопов для терапии рака можно выделить лютеций-177 (177Lu), обладающий оптимальными характеристиками для использования в ядерной медицине: удобный период полураспада (T1/2=6,71 суток), приемлемая энергия β-частиц (Емакс=0,497 МэВ), мягкое сопутствующее γ-излучение (Eγ=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%)). Продукт распада177Lu - стабильный изотоп177Hf. Сравнительно небольшая длина пробега β-частицы177Lu в биологических тканях (<2 мм) при локализации значительного количества атомов радиоизотопа в непосредственной близости от опухолевой клетки обеспечивает избирательное уничтожение опухоли при минимальном повреждении окружающих тканей.
[4]Поскольку177Lu испускает одновременно β-частицы и γ-кванты, он идеально подходит как для диагностики и локализации, так и для терапии злокачественных новообразований.
[5]Ожидается, что радиофармпрепараты (РФП) на основе177Lu станут высокоэффективными терапевтическими средствами при лечении рака печени, простаты и кожных покровов, а также других заболеваний, в том числе, ревматических артритов и гемофилии.
[6]Интенсивные поисковые работы в области получения и использования препаратов на основе177Lu ведутся во всем мире. Об актуальности данных исследований свидетельствует тот факт, что более 50-ти докладов, представленных на последнем конгрессе Европейской ассоциации ядерной медицины EANM'12 (Милан, октябрь 2012 г.), посвящены разработке и исследованию препаратов различного назначения, меченых лютецием-177.
[7]Настоящее изобретение может быть использовано для производства радиоизотопа Lu-177 в практически значимых количествах на стандартных, исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 1014 сек-1 см-2, причем для наработки, выделения и очистки радиоизотопа Lu-177 могут быть применены отечественное сырье и химреактивы.
[8]Предшествующий уровень техники
[9]В настоящее время Lu-177 получают либо в результате прямой реакции176Lu(n,γ)177Lu, либо через промежуточное ядро177Yb путем облучении нейтронами иттербиевой мишени по реакции176Yb(n,γ)177Yb→177Lu.
[10]Известен способ получения177Lu по реакции176Lu(n,γ)177Lu (Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Vol.277, No.3, 2008, 663-673).
[11]Изотоп176Lu облучают в реакторе и нарабатывают177Lu по прямой реакции176Lu(n,γ)177Lu. Сечение захвата тепловых нейтронов для изотопа176Lu превышает 2 барна, резонансный интеграл составляет величину около 1 барна. В результате может быть получен177Lu достаточно высокой удельной активности: по реакции радиационного захвата176Lu(n,γ)177Lu почти 28% атомов176Lu конвертируется в177Lu.
[12]Вместе с тем, данный способ имеет ряд существенных недостатков:
[13]- данный способ позволяет получать целевой радиоизотоп177Lu с носителем (в составе сырьевого изотопа176Lu), что существенно сужает сферу его применения в ядерной медицине;
[14]- использование данного способа неизбежно приводит к появлению в целевом радиоизотопе177Lu примесной долгоживущей активности177mLu с периодом полураспада 160 дней.
[15]В качестве прототипа выбран способ получения177Lu по реакции176Yb(n,γ)177Yb с образованием117Yb, последующим его бета-распадом до177Lu и выделением177Lu радиохимическим методом твердофазной экстракции (Ketring, A.R. Production and Supply of High Specific Activity Radioisotopes for Radiotherapy Applications. Alasbimn Journal 5(19): January 2003. Article №AJ19-2). Мишень массой несколько миллиграмм нитрата иттербия, обогащенного по Yb-176 до 97.6% в кварцевой ампуле облучалась нейтронами в реакторе MURR. После выдержки в течение нескольких часов мишень растворяли в 500-700 мл 0.1-0.5 N HCl.
[16]Разделение иттербия и лютеция осуществляли методом твердофазной экстракции с использованием "Ln spec" смолы (50-100 мкм) от производителя Eichrom Industries of Darien, IL. Смола представляет собой раствор кислоты di(2-ethylhexyl)orthophosphoricacid (HDEHP) (40% от общего веса) в инертном полимерном сорбенте Amberchrom™ CG-71 (60% от общего веса). Приблизительно 2 грамма смолы размещали в стеклянной колонке и активировали 0.15 N азотной кислоты. Разделение контролировалось с помощью гамма-спектрометра с кристаллом из сверхчистого германия. Сначала с колонки азотной кислотой небольшой концентрации элюировали материал мишени (Yb-176), при этом целевой радиоизотоп Lu-177 оставался на колонке. Затем малым объемом более концентрированной азотной кислоты с колонки смывали Lu-177, выпаривали досуха и осадок смывали слабым раствором HCl.
[17]К недостаткам данного способа следует отнести следующее:
[18]- в данном способе разделения лютеция и иттербия использована специфичная, отсутствующая в свободном доступе на российском рынке смола;
[19]- в рассматриваемом способе отсутствует очень важная технологическая операция очистки целевого продукта, в том числе от возможного загрязнения фрагментами радиационного разрушения используемой смолы.
[20]Раскрытие изобретения
[21]Техническим результатом изобретения являются упрощение и удешевление производства радиоизотопа Lu-177 без носителя в практически значимых количествах (десятки кюри) на стандартных, исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 1014сек-1 см-2 за счет применения для наработки и выделения радиоизотопа Lu-177 отечественного сырья и химреактивов, что также приводит к повышению чистоты конечного продукта.
[22]Для достижения указанного результата предложен способ получения радиоизотопа 177Lu, включающий облучение нейтронами в ядерном реакторе мишени с изотопом 176Yb, наработку по реакции 176Yb(n,γ)177Yb□177Lu целевого радиоизотопа 177Lu, растворение облученной мишени, направление раствора с 177Lu и 176Yb на ионообменную колонку, осаждение на колонке из раствора 176Yb и 177Lu и последующее разделение 177Lu и 176Yb, при этом разделяют 177Lu и 176Yb хроматографическим методом путем первоначального элюирования с ионообменной хроматографической колонкой 177Lu, оставляя иттербий на колонке, направления элюата на вторую ионообменную хромотографическую колонку, сорбции 177Lu на второй колонке, направления элюата в отходы с последующим элюированием со второй колонки 177Lu.
[24]- в качестве мишени с изотопом 176Yb используют окись иттербия (176Yb2O3);
[25]- в качестве элюэнта при элюировании 177Lu с первой ионообменной колонки используют 0.07 N раствор α-изомасляной кислоты;
[26]- в качестве элюэнта при элюировании 177Lu со второй ионообменной колонки используют 0.5 N HCl;
[27]- в качестве ионообменной смолы на первой колонке используют катионит КУ-2-8 в + NH4-форме;
[28]- в качестве ионообменной смолы на второй колонке используют катионит КУ-2-8 в + H-форме.
[29]Фигура иллюстрирует принципиальную схему реализации способа наработки, выделения и очистки 177Lu.
[30]I - Технологическая операция выделения 177Lu;
[31]II - Технологическая операция очистки 177Lu;
[32]Сорбционная колонка №1 - ионообменная колонка с катионитом КУ-2-8 в + NH4-форме;
[33]Сорбционная колонка №2 - ионообменная колонка с катионитом КУ-2-8 в + H-форме.
[34]Способ осуществляют следующим образом.
[35]В качестве мишени берут изотоп Yb-176, мишень облучают в потоке нейтронов ядерного реактора, в процессе облучения в результате ядерной реакции176Yb(n,γ)177Yb в мишени нарабатывают177Yb, продукт распада которого: целевой радиоизотоп177Lu (без носителя) затем выделяют радиохимическим методом.
[36]Предложенный способ получения радиоизотопа177Lu обладает существенными достоинствами по сравнению с описанными в литературе аналогом и прототипом:
[37]- способ позволяет производить радиоизотоп Lu-177 без носителя в практически значимых количествах (десятки кюри) на стандартных исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 1014сек-1 см-2 и применять для наработки, выделения и очистки радиоизотопа Lu-177 отечественное сырье и химреактивы;
[38]- способ включает технологическую операцию очистки целевого продукта, что обеспечивает качество мечения при синтезе РФП на основе Lu-177.
[39]Пример осуществления изобретения
[40]Порошкообразный образец окиси иттербияl76Yb2O3 массой 10 мг засыпали во внутреннюю полость кварцевой ампулы. Диаметр ампулы 7,8 мм, длина 72,5 мм, толщина стенки 1,5 мм. Ампулу герметично заваривали и размещали в защитном алюминиевом контейнере. Образцы176Yb2O3 облучали в вертикальном экспериментальном канале ВЭК 3, расположенном в стационарном бериллиевом отражателе реактора ИР-8. Плотность потока нейтронов в месте расположения образцов составляла 6,5×1012 н×см2×с-1 на 1 МВт мощности реактора. Время облучения составило 1 сутки. Время выдержки после облучения - 1 сутки. Скорость реакции176Yb(n,γ)177Yb→177Lu составила величину 1,86×10-11 на ядро176Yb в потоке нейтронов 6,5×1012 см-2×с-1. Активность образца177Lu составила величину 5·107 Бк. Погрешность измерения ±5%.
[41]После облучения и выдержки кварцевую ампулу механически вскрывали, а облученную мишень176Yb2O3 массой 10 мг (обогащение по176Yb 99.75%) растворяли в 50 мл 0.5 N HCl. Раствор упаривали до влажного осадка. Осадок разводили дистиллированной водой до pH=2 (0.01 N HCl). Раствор с176YbCl3 и177LuCl3 с расходом 0.5-2.0 см3/мин элюировали через ионообменную колонку с катионитом КУ-2-8 в+NH4- форме. Высота колонки h=150 мм, диаметр d=5 мм, h/d≈30. При этом176Yb и177Lu сорбировали на колонке. Затем колонку промывали 100 мл дистиллированной воды, после чего элюировали с колонки177Lu 100 мл 0.07 N раствора α-изомасляной кислоты, при этом176Yb оставался на колонке.
[42]Для очистки Lu-177 от α-изомасляной кислоты элюат подкисляли до pH=1-2 и пропускали через вторую ионообменную колонку с катионитом КУ-2-8 в+H-форме. Высота колонки h=75 мм, диаметр d=5 мм. При этом Lu-177 сорбировали на колонке, а элюат с α-изомасляной кислотой направляли в отходы. Затем колонку промывали 100 мл дистиллированной воды, после чего элюировали Lu-177 десятью миллилитрами 0.5 N HCl. Элюат упаривали досуха и смывали осадок HCl с pH=5.
[43]Контроль за составом элюэнтов осуществляли по γ-излучению с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом из сверхчистого германия. Активность Lu-177 определяли по линии Eγ=208 кэВ, присутствие иттербия контролировали по линии Eγ=397 кэВ, принадлежащей Yb-175, образующемуся при облучении в результате реакции174Yb(n,γ)175Yb (содержание174Yb в исходном образце - 0.12%).
