[2]Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, гинекологии и репродуктологии, и может быть использовано при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями.
[4]В структуре воспалительных заболеваний половых органов хронический эндометрит (ХЭ) занимает одно из главных мест и диагностируется преимущественно (75-95%) у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием и невынашиванием беременности [1, 2, 3]. При этом эффективность лечения ХЭ не превышает 58-67% [4].
[5]Патологические изменения эндометрия при хроническом эндометрите приводят к дефектам имплантации и повторным ранним репродуктивным потерям в спонтанных циклах, циклах индукции овуляции, а также в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Тенденция к длительному бессимптомному течению воспалительных процессов в эндометрии, трудности в диагностике оказывают существенное влияние на увеличение количества репродуктивных потерь. Длительная персистенция микроорганизмов в ткани эндометрия приводит к дезадаптационным процессам иммунной системы в эндометрии, его функциональной перегрузке, активации лимфоцитов. В итоге развиваются патологические аутоиммунные реакции, угнетается клеточный и гуморальный иммунитет, снижается морфофункциональная трансформация, секреторная функция и рецепторная экспрессия в эндометрии [5].
[6]Нарушение микроциркуляции и склеротические процессы в зоне повреждения эндометрия приводят к развитию ишемии и гипоксии ткани, которые в свою очередь активируют ангиогенез и процессы склерозирования стенок сосудов. Таким образом, хронический воспалительный процесс приобретает волнообразный и прогрессирующий характер [6, 7, 8]. Главную роль в патогенезе неспецифического хронического эндометрита играет постинфекционный аутоиммунный синдром (ПИАС), для которого характерна инфильтрация эндометрия естественными киллерами (NK), плазматическими клетками, В-клетками и активированными лимфоцитами HLA-DR, нарушение экспрессии рецепторов стромальных и эпителиальных клеток к половым стероидам в эндометрии, и формирование полноценной пролиферации и секреторной трансформации [9, 6]. Отсутствие целенаправленного воздействия на иммунный дисбаланс в эндометрии приводит к таким последствиям, как привычные выкидыши, бесплодие, а также к безуспешным попыткам экстракорпорального оплодотворения, поэтому данный этап лечения крайне важен.
[7]Таким образом, понимание особенностей патогенеза ХЭ способствует проведению более адекватной, эффективной и научно обоснованной терапии. При лечении хронического эндометрита необходимо учитывать все звенья патогенеза заболевания, поэтому оно должно быть комплексным, последовательным, этиопатогенетическим и контролируемым. Лечение хронического эндометрита традиционно предполагает назначение антибактериальных, противовирусных препаратов, энзимов, иммуномодуляторов, метаболитов, физиотерапевтическое воздействие.
[8]Известен способ лечения хронического эндометрита, в котором для повышения эффективности лечения наряду с антибактериальной или противовирусной терапией дополнительно применяли иммуномодулирующий препарат галавит [10].
[9]Также известен способ лечения хронического эндометрита, в котором для повышения эффективности лечения наряду со стандартной терапией дополнительно вводили препарат цитофлавин [11], однако цитофлавин не во всех случаях оказывается эффективным, что связано, скорее всего, с отсутствием воздействия на иммунную составляющую патогенеза заболевания.
[10]Известен способ улучшения состояния эндометрия для восстановления репродуктивной функции женщины (RU 2499594), в частности для подготовки к имплантации по программе экстракорпорального оплодотворения с ооцитами донора с помощью циклической гормонотерапии. Он имеет определенные недостатки: возможность проявления побочных эффектов, ухудшающих качество жизни пациенток (головные боли, тошнота, прибавка массы тела, задержка жидкости, развитие депрессии); негативное влияние на гемостаз, функцию печени, сердечно-сосудистую систему; развитие аллергических реакций.
[11]Также известен способ улучшения состояния эндометрия, позволяющий повысить частоту наступления беременностей после экстракорпорального оплодотворения, а также позволяющий снизить риск невынашивания беременности, исключить или значительно уменьшить клинические проявления хронического эндометрита и заключающийся в проведении локальной электроимпульсной терапии (RU 2223798). Недостатком способа является его ограниченность: он не может быть использован у женщин с миомой матки и эндометриозом (в том числе после хирургического лечения), при фиброзно-кистозной мастопатии и гиперпластических процессах эндометрия в анамнезе, а также при острых и подострых воспалительных процессах органов малого таза.
[12]Как видно из приведенных примеров, известные способы лечения имеют ряд недостатков - низкая эффективность, длительность процессов восстановления эндометрия, большое число рецидивов, индивидуальная непереносимость и др.
[13]Таким образом, в настоящее время сохраняется потребность в разработке эффективного способа лечения нарушений репродуктивной функции, вызванных хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями.
[14]Раскрытие изобретения
[15]Задачей (техническим результатом) данного изобретения является разработка эффективного способа лечения нарушений репродуктивной функции, связанных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями, с применением локального воздействия на эндометрий при патологических аутоиммунных реакциях у пациенток с осложненным анамнезом, а также достижение более устойчивого лечебного эффекта.
[16]Указанный технический результат достигается посредством разработки способа лечения нарушений репродуктивной функции, связанных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями, который состоит из последовательной комплексной терапии в 4 этапа с использованием системной энзимотерапии, применением ангиопротекторов, метаболической терапии, физиофармакотерапии, гормонотерапии и прегравидарной подготовкой к предстоящей беременности, а также введения в полость матки липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена».
[17]Липосомальная эмульсия с дигидрокверцетином «Фламена» имеет следующий состав:
[18]- лецитин - 30 мг/мл,
[19]- дигидрокверцетин - 3,8±0,2 мг/мл,
[20]- глицин - 35±5 мг/мл,
[21]- вода очищенная (в качестве вспомогательного вещества) - остальное.
[22]Применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» осуществляется на 2-4 этапе комплексного лечения согласно следующему режиму введения в следующих терапевтических дозировках:
[23]с 5-6 дня менструального цикла, после обработки влагалища и цервикального канала асептическим раствором, в полость матки вводится липосомальная эмульсия с дигидрокверцетином «Фламена», предварительно подогретая до 37°С в количестве не более 2,0 мл в течение 10 дней.
[24]Предлагаемый способ лечения нарушений репродуктивной функции, связанных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями, включающий комплексную 4-этапную терапию, каждый из которых проводится последовательно в разные следующие друг за другом менструальные циклы, осуществляется следующим образом:
[25]1 этап - энзимотерапия, применение ангиопротекторов;
[26]2 этап - метаболическая терапия, физиотерапия, энзимотерапия, применение ангиопротекторов, а также введение в полость матки липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином;
[27]3 этап - гормонотерапия, физиотепария, а также введение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином;
[28]4 этап - прегравидарная подготовка, гормонотерапия, а также введение в полость матки липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином.
[29]В некоторых вариантах воплощения изобретения при наличии бактериальной, вирусной или грибковой инфекции на первом этапе лечения дополнительно используют соответствующую антибактериальную, противовирусную или противогрибковую терапию с учетом чувствительности и выделенной патогенной микрофлоры.
[30]Липосомальная эмульсия с дигидрокверцетином «Фламена» обладает антимикробным, противовоспалительным и противоотечным действием, влияющим на регенеративные процессы ткани, нормализующим клеточный метаболизм и повышающим иммунитет.
[31]Установлено, что применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» на втором этапе лечения обеспечивает противовоспалительный эффект, восстановление микроциркуляции эндометрия и реологических свойств крови, а также нормализацию количества иммунокомпетентных клеток локального иммунитета эндометрия.
[32]Применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» на третьем этапе лечения обеспечивает регенеративные процессы эндометрия, восстановление синтеза рецепторов эндометрия и секреторной функции гландулоцитов.
[33]Крайне важно также, что применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена», при латентном течении аутоиммунного хронического эндометрита на втором, третьем и четвертом этапах лечения обеспечивает восстановление чувствительности эндометрия к собственным гормонам, его циклическую трансформацию, состоятельность механизмов адаптации эндометрия к плодному яйцу, что принципиально необходимо для полноценной имплантации.
[34]Также следует отметить, что применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» не вызывает никаких побочных эффектов, а также не было отмечено индивидуальной непереносимости у пациенток.
[35]Входящие в липосомальную эмульсию с дигидрокверцетином «Фламена» компоненты обеспечивают ее уникальные лечебные свойства:
[36]- дигидрокверцетин, являющийся соединением группы флавоноидов, оказывает ангиопротективное, регенирирующее, дезинтоксикационное, противоотечное, антиоксидантное действие (здесь под термином «дигидрокверцетин» понимается само вещество, его соединения и производные, структурно являющиеся близкими аналогами, обладающими сходными физико-химическими свойствами);
[37]- лецитин, яичный с содержанием фосфатидилхолина не менее 80% обеспечивает формирование липосомальной эмульсии;
[38]- глицин обеспечивает, помимо положительных эффектов биологического воздействия, стабильность реологических параметров эмульсии, не допуская ее разделение на фракции.
[40]Рисунок 1. Количественная оценка иммунокомпетентных клеток эндометрия методом ИГХИ (иммуногистохимическое исследование) инфертильных женщин с аутоиммунным хроническим эндометритом до и после лечения, где n - количество пациенток.
[41]Рисунок 2. Иммуногистохимические исследование пациенток А, В, С.
[42]Рисунок 3. Эффективность лечения больных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями при бесплодии и привычном невынашивании беременности.
[43]Подробное описание изобретения
[44]Пациенткам, страдающим хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями при бесплодии и привычном невынашивании беременности, лечение проводится поэтапно, причем в случае выявления вирусной, бактериальной и/или грибковой инфекции в эндометрии, на первом этапе комплексного лечения, проводится соответствующая антибактериальная, противовирусная и/или противогрибковая терапия. Антибактериальная терапия осуществляется с учетом данных посева на чувствительность микрофлоры из полости матки к антибиотикам. Применяются антибиотики группы пенициллинов широкого спектра действия, а также ингибиторы бета-лактамаз, (например, амоксиклав по 375 мг 3 раза в день). В качестве противогрибковой терапии применяют, например, пимафуцин по 1 таблетке 4 раза в день. При проведении противовирусной терапии используют противовирусные препараты, например, фамвир (по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 10 дней, после по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 20 дней) и вильпрофен (по 500 мг 3 раза в день). Терапия проводится в течение 10 дней.
[45]На первом этапе проводится системная энзимотерапия (комплексное лечение с применением гидролитических энзимов) лечебная эффективность которой основана на воздействии на ключевые процессы организма. Примерами препаратов, которые используются на данном этапе, являются вобэнзим или флогэнзим, содержащие протеолитические ферменты растительного и животного происхождения, обладающие иммуномодулирующим действием, стимулирующие фагоцитоз, секреторную активность макрофагов, естественных киллеров, способствующие нормализации параметров иммунной системы. Для восстановления морфологической структуры эндометрия применяют ангиопротекторы, улучшающие микроциркуляцию в периферических органах и обменные процессы в стенках сосудов. С этой целью назначают курантил (дипиридамол) по 0,25 мг 3 раза в сутки и применяют в течение трех этапов лечения.
[46]На втором этапе лечения для восстановления полноценной пролиферации и секреторной трансформации эндометрия, проводят курс метаболической терапии. В фолликулярную фазу менструального цикла назначается первый комплекс метаболической терапии: кокарбоксилаза, раствор рибофлавина, кальция пантотенат, липоевая кислота, токоферола ацетат. В лютеиновую фазу менструального цикла назначается второй комплекс метаболической терапии: рибоксин, пиридоксин, фолиевая кислота, фитин, калия оротат, токоферола ацетат. Для уменьшения токсико-метаболических нарушений в организме и создания условий для полноценной регенерации эндометрия назначается хофитол. С целью активации синтаксических программ адаптации и повышения фертильности в комплекс лечения включены естественные синтаксины - Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (Омега-3 ПНЖК), относящиеся к эссенциальным (незаменимым) жирным кислотам, которые не синтезируются в организме человека. Омега-3 ПНЖК как синтаксин (вещество, позволяющее организму сосуществовать с эндогенным стрессом) способствуют формированию адекватной ответной реакции клеток организма на действие внешних патогенных факторов. На втором этапе комплексного лечения хронического эндометрита применяются также физиофармакотерапевтические процедуры, такие как электрофорез с 2,5% раствором сульфата Zn на низ живота в количестве 12-15 процедур. Для обеспечения детоксикационного эффекта и снижения вязкости крови, которые имеют место при аутоиммунных процессах, в комплексе лечения использовали 3 сеанса плазмафереза через день с последующим внутривенным введением озонированных растворов курсом 12 процедур.
[47]Назначение гормонотерапии осуществляют на третьем этапе лечения. В случаях преобладания эстрогеновых рецепторов (ER) над прогестероновыми рецепторами (PR) и недостаточности прогестероновых рецепторов в секреторную фазу менструального цикла назначаются чистые гестагены: дюфастон 10 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, утрожестан 200 мг по 1 вагинальной таблетке 2 раза в сутки. Если количество прогестероновых рецепторов соответствует норме, а эстрогеновые рецепторы превышают норму, применяют циклическую эстроген-гестагенную гормонотерапию (дивигель - по 500 мг 1 раз в сутки нанести на кожу в области живота; утрожестан - 200 мг по 1 вагинальной таблетке 2 раза в сутки). В качестве физиотерапии для стимуляции функции яичников использовалась лазеромагнитотерапия (вагинально).
[48]Прегравидарная подготовка (на 4-м этапе комплексной терапии) включает вторую фазу гормонотерапии (применение гестогена, утрожестана, дюфастона), а также назначение фолиевой кислоты, витаминов Ε и Д.
[49]На 2-4 этапах на фоне медикаментозной и физиотерапии проводится внутриматочное введение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» с соблюдением следующих условий:
[50]- полная информированность пациентки;
[51]- обработка влагалища и цервикального канала асептическим раствором, например мирамистином;
[52]- с 5-6 дня менструального цикла (фолликулярная фаза) проводят введение в полость матки в количестве не более 2,0 мл стерильной подогретой до температуры тела 36,6-37°С липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» в течение 10 дней без травматизации цервикального канала, с помощью полимерного проводника (использовался полиэтиленовый стерильный подключичный катетер диаметром 1,0 мм).
[53]Липосомальную эмульсию с дигидрокверцетином «Фламена» вводят в терапевтически эффективном количестве. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от массы тела. При этом объем вводимого раствора в количестве не более 2,0 мл обеспечивает заполнение полости матки и исключает попадание раствора в маточные трубы; введение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» в количестве менее 1,0 не обеспечивает терапевтического эффекта.
[54]Липосомальная эмульсия с дигидрокверцетином «Фламена», введенная в полость матки сразу после менструации (5-6 день менструального цикла), воздействует на слизистую полости матки после отторжения функционального слоя эндометрия, восстанавливает регенерацию.
[55]Показаниями к применению способа лечения по изобретению являются:
[56]- хронический воспалительный процесс в эндометрии с аутоиммунными нарушениями;
[57]- нарушение репродуктивной функции: бесплодие (первичное или вторичное), привычное невынашивание беременности, связанные с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями;
[58]- показатели белка АМГФ в менструальной крови составляет 2000-12000 нг/мл (недостаточность лютеиновой фазы);
[59]- несоответствие толщины эндометрия дню менструального цикла по данным ультразвукового исследования;
[60]- гиперэхогенные включения по периферии в полости матки;
[61]- нарушение экспрессии рецепторов стромальных и эпителиальных клеток к половым стероидам в эндометрии;
[62]- осложненный гинекологический анамнез (аборты, инфекционные заболевания, передаваемые половым путем, выскабливание полости матки, замершая беременность, неразвивающаяся беременность, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона и т.д.).
[63]Контроль излечимости оценивался по количеству иммунокомпетентных клеток методом ИГХИ и по количеству белка АМГФ (альфа-2-микроглобулин фертильности), секретируемого железами эндометрия. При этом среди показателей, наряду с общепринятыми (см., например, RU 2236013) - количество лимфоцитов, экспрессирующих маркеры естественных киллерных клеток (CD56, CD16), маркеры активации HLA-DR(II), участвующие в распознавании антигена, маркеры плазматических клеток (CD138) (см. Таблицу 1) - учитывается также и количество Т-хелперов (CD4+) и цитотоксических лимфоцитов (CD8+), вычисляется их соотношение иммунорегуляторный индекс (ИРИ), являющийся показателем активности иммунной системы (см. Таблицу 2).
[64]
[65]По данным анализа количества маркеров иммунокомпетентных клеток эндометрия, выявленных ИГХ методом до и после проведения комплексного лечения с применением липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена», наблюдалась тенденция к уменьшению количества натуральных киллеров (маркеры CD56, CD16) с достоверностью р>0,005, маркера хронического эндометрита, плазматических клеток (CD138) с достоверностью р>0,005, что подтвердило благоприятное воздействие терапии на хронический эндометрит с аутоиммунными нарушениями (Таблица 2, Рис. 2).
[66]
[67]По динамике показателей белка АМГФ с достоверностью р>0,005 можно сделать вывод о полном восстановлении рецепторной и секреторной функции эндометриоидных желез, что определялось по количеству белка фертильности (АМГФ) (Таблица 2), синхронизации маточного и яичникового циклов (рецепторная экспрессия). Важно отметить нормализацию процессов синхронизации, что создает благоприятные условия для имплантации плодного яйца.
[68]
[69]В результате проведенного лечения пациенток с применением комплексной терапии по изобретению выявлена практически полная излечиваемость аутоиммунного хронического эндометрита. Эффективность лечения составила 93,10%, р<0,05 (см. Рис. 1, 3). Одновременно проводилось лечение контрольной группы пациенток, которым осуществляли весь комплекс лечебных мероприятий за исключением применения липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена». Эффективность лечения этой группы пациенток составила всего 41,67%, р<0,05.
[70]В результате проведенной терапии с применением способа лечения по изобретению беременность наступила у 46 (76,7%) из 60 пациенток с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями. При этом у 27 пациенток беременность наступила самостоятельно и у 19 - после процедуры ЭКО (см. Рис. 3).
[71]В контрольной группе (комплексная терапия без применения липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена», 50 пациенток) беременность наступила лишь только у 21 пациенток (42,0%), из них у 13 пациенток самостоятельно и у 8 - после процедуры ЭКО (см. Рис. 3).
[72]Таким образом, применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» в лечении хронического эндометрита с аутоиммунными нарушениями восстанавливает рецепторы (эстрогеновые и прогестероновые) эндометрия и его секреторную функцию, обеспечивает восстановление локального иммунитета. Это приводит к повышению эффективности лечения хронического эндометрита с аутоиммунными нарушениями, что в свою очередь, способствует восстановлению репродуктивной функции и наступлению беременности как самостоятельно, так и с использованием методов ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий).
[73]Возможность осуществления настоящего изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими:
[74]Пример 1. Пациентка А., 39 лет, обратилась к врачу гинекологу-репродуктологу по поводу первичного бесплодия. Из анамнеза: начало половой жизни с 25 лет, брак зарегистрирован второй, с начала половой жизни 4 половых партнера. В течение 14 лет неоднократно лечилась от инфекций, передающихся половым путем, бактериального вагиноза, была проведена 1 процедура экстракорпорального оплодотворения без эффекта, гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием по поводу гиперплазии эндометрия, гистеросальпингография для контроля проходимости маточных труб.
[75]По результатам ультразвукового исследования эндометрий не соответствовал дню менструального цикла (тонкий эндометрий до 7 мм в секреторную фазу менструального цикла, норма 9-12 мм), наблюдались гиперэхогенные линейные включения в эндометрии. На 8 день менструального цикла была проведена аспирационная биопсия с ИГХИ эндометрия, по данным которой была выявлена картина аутоиммунного хронического эндометрита. Проведено комплексное поэтапное лечение согласно изобретению с использованием липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином («Фламена»). Контроль излеченности осуществляли посредством ИГХИ: показатели аутоиммунного эндометрита не обнаружены. Проведена процедура экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона, родился живой мальчик в 34 недели весом 2600 г.
[76]Пример 2. Пациентка В., 38 лет, обратилась к врачу гинекологу-репродуктологу по поводу вторичного бесплодия, снижения овариального резерва. Из анамнеза: начало половой жизни с 17 лет, брак зарегистрирован первый, с начала половой жизни 6 половых партнеров. Беременность была закончена медицинским абортом на сроке 8-9 недель, неоднократно лечилась от инфекций, передающихся половым путем. Было проведено 4 гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием по поводу гиперплазии эндометрия и 3 процедуры экстракорпорального оплодотворения без эффекта, последняя с донорской яйцеклеткой.
[77]При УЗИ эндометрия было выявлено несоответствие толщины ткани дню менструального цикла (тонкий эндометрий до 7 мм в секреторную фазу менструального цикла, норма 9-12 мм), а также наблюдались гиперэхогенные линейные включения. На 9 день менструального цикла была проведена аспирационная биопсия с ИГХИ эндометрия с выявлением картины аутоиммунного хронического эндометрита с обострением. Проведено комплексное поэтапное лечение согласно изобретению с использованием липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена». При контроле излеченности методом ИГХИ показатели аутоиммунного эндометрита не обнаружены. После курса лечения у пациентки наступила самостоятельная беременность. Родилась в срок живая девочка весом 3700 г.
[78]Пример 3. Пациентка С., 34 года, обратилась к врачу гинекологу-репродуктологу по поводу вторичного бесплодия. Из анамнеза: начало половой жизни с 17 лет, брак зарегистрирован первый, с начала половой жизни 3 половых партнера. Пять беременностей: первая беременность закончилась срочными родами, 3 медицинских аборта на сроке 8-9 недель, последний был осложнен острым эндометритом с аутоиммунным компонентом. Лечилась неоднократно от инфекций, передаваемых половым путем. Последняя беременность закончилась самопроизвольным выкидышем в сроке 8-9 недель, было проведено выскабливание полости матки. В течение 3 лет при регулярной половой жизни без предохранения беременность не наступала.
[79]По результатам ультразвукового исследования эндометрия было выявлено несоответствие толщины эндометрия дню менструального цикла (тонкий эндометрий до 7 мм в секреторную фазу менструального цикла, норма 9-12 мм). На 8-10 день менструального цикла была проведена аспирационная биопсия с ИГХИ эндометрия с выявлением картины аутоиммунного хронического эндометрита.
[80]Выявлен хронический эндометрит с аутоиммунным компонентом. Проведено комплексное поэтапное лечение по изобретению с использованием липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена». Контроль излеченности осуществляли посредством ИГХИ - отсутствие хронического эндометрита с аутоиммунным компонентом. После лечения наступила беременность самостоятельно, родился в срок живой мальчик весом 3800 г.
[82]1. Белоусов Д.М. Прегравидарная подготовка женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков // Автореферат дис. канд. мед. наук - М., 2007.
[83]2. Задорожная Т.Д. Эндометрий в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии. - М: Триада-Х, 2006, с. 31-45.
[84]3. Серова О.Ф., Добровольская Т.Е., Зароченцева Н.В. Роль хронического эндометрита в ранних репродуктивных потерях // Материалы XV международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». - Чебоксары, 2005, с. 86-87.
[85]4. Мальцева Л.И., Смолина Г.Р., Юпатов Е.Ю. Хронический эндометрит и тазовая боль // Акушерство, гинекология и репродукция, 2012, Т. 6, №3, с. 23-27.
[86]5. Сидорова И.С., Макаров И.О., Унанян А.Л., Власов P.C., Карпов Д.В. Патогенез и патогенетически обоснованная терапия хронического эндометрита (клиническая лекция) // Акушерство, гинекология и репродукция, 2010, Т. 4, №3, с. 21-24.
[87]6. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит. Руководство // М., ГЭОТАР-Медиа, 2010, 64 с.
[88]7. Серов В.Н., Царегородцева М.В., Кожин А.А. Клиникоиммунологические факторы в формировании аутоиммунной овариальной недостаточности воспалительного генеза // Акушерство и гинекология, 2007, №6, с. 28-33.
[89]8. Strandell Α., Bergh С, Lundin К. Selection of patients suitable for one-embryo transfer may reduce the rate of multiple births by half without impairment of overall birth rates // Human Reproduction, 2000, V. 15(12): p. 2520-2525.
[90]9. Михнина E.A. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности // Автореферат дисс. докт. мед. наук, Санкт-Петербург, 2009.
[91]10. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Капустина М.В. Лечение пациенток с хроническим эндометритом перед проведением экстракорпорального оплодотворения // Российский вестник акушера-гинеколога, 2008, №5, с. 80-82.
[92]11. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы): Руководство для врачей // под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, М.: Медицинское информационное агентство, 2001 г., 261 с.
