[1](54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
НИТРОИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ низший алкил, галоиднизший алкил, арил
или аралкил, заключающийся во взаимодей ствии 2-нитроимидазола формулы III 1Г
NO. т -И--и с соединением формулы X-A-C-N
где X - например, галоид. Известные соединения также обладают биологической активностью.
Описываемый способ получения соединений формулы I заключается во взаимодействии соединения формулы IV
СН2СНгСН2 Н1, с соединением формулы X II Y-C-ORb
где Y - реакционноспособная группа, например галоид, низшая алкилтио- или карбокси
(низшая) алкилтиогруппа, iB среде инертного органического растворителя
, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Процесс проводят в присутствии основания. В качестве основания применяют карбонат
ш;елочного металла или его бикарбонат. Пример 1. Смесь 17 частей (2-метил5-нитро-1
- имидазолил) - этил - 1,3 изоиндолиндиона и 150 г 48%-ного раствора бромистоводородной
кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение
ночи (около 16 час). Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Выпавшую
в осадок фталевую кислоту отфильтровывают , а фильтрат выпаривают. Остаток
дважды кристаллизуют из смеси метанол- диизопропиловый эфир, получая 1-(2 - аминоэтил
- 2 - меткл - 5 - нитро-имидазола) в виде дибромистоводородной соли. Пример 2. К перемешиваемой смеси
68,2 частей 2 - изопропил - 4(5) - нитро-имидазола в 280 частях метиленхлорида и 50 частей
ледяной уксусной кислоты при перемешивании прибавляют 67 частей диэтилового
эфирата фтористого бора. Полученный комплекс охлаждают и при температуре ниже -2°С ПО каплям прибавляют 92 части 1-бензоилазиридина . По окончании прибавления
всю смесь перемешивают еще 1 час при 0°С. Удаляют охлаждающую баню, и смесь оставляют
на 2 дня при комнатной температуре при перемещивании. Реакционную смесь выпаривают
. Остаток обрабатывают водой и метиленхлоридом , подщелачивают до рН 9-10 и разделяют
слои. Органическую фазу дважды промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток
дважды перемешивают в петролейном эфире, а затем превращают в бромистоводородную
соль в ацетоне. Сырую соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанола
и диизопропилового эфира, получая - (2изопропил - 5 - нитро - 1-имидазолил)-этил бензамид
IB виде бромистоводородной соли, т. пл. 200,5°С. Пример 3. По методике примера 2, используя
эквивалентное количество 2-метил-4 (5)-нитроимидазола вместо 2 - изопропил-4
(5)-нитроимидазола, использованного ранее, получают (2 - метил - 5 - нитро - 1-имидазолил
)-этил - бензамид, т. пл. 155,7°С. Аналогично описанному, но заменяя комплекс
диэтилового эфира с фтористым бором комплексом фтористого бора с диметиловым
эфиром, получают следующие соединения, исходя из соответствующих 2-Н-4(5)-нитроимидазолов: (5 - нитро - 1 - имидазолил)-этил бензамид; т. пл. 137,5°С;
2-(5 - нитро - 2 - пропил-1-имидазолил)-бензамид; т. пл. 122,6°С;
2-(2 - бутил - 5 - нит.ро - 1-имидазолил)N-бензамид; т. пл. 124,5°С;
2-(5 - нитро - 2,- пентил-1-имидазолил)-бензамид; т. пл. 107,8°С;
2-(5 - нитро - 2 - фенил-1-имидазолил)-бензамид; т. пл. 163°С; ЭТИЛ
2-2-(л-фторфенил)-5 - нитро - 1 - имидаNзолил )-этил -бензамид; т. пл. Гб8,3°С.
Пример 4. К раствору 19 частей 2-этил-4 (5)-нитроимидазола в 100 частях уксусной
кислоты и 150 частях хлороформа прибавляют 22,5 части 1-бензоилазиридина при перемешивании
и охлаждении на водяной бане. Реакционную смесь перемешивают в течение
ночи (около 16 час), затем разбавляют 300 частями хлороформа. Органический слой
последовательно промывают водой, 5н. раствором гидроокиси натрия и снова водой,
фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме . Остаток превращают в нитрат в 4-метил-2-пентаноне
. При добавлении диизопропилового эфира соль выпадает в осадок. Ее
отфильтровывают и дважды кристаллизуют: первый раз из пропапола-2, затем из этанола,
получая - (2 - этил - 5 - нитро - 1-имидаолил )-этил -бензамид в виде нитрата; т. пл. 148,5°С.
Пример 5. Раствор метилата натрия, поученный из 1,75 частей натрия в 20 частях
метанола, быстро прибавляют к перемещиваемой смеси 14 частей (2 - метил - 5нитро - 1 - имидазолил)-этил - бензамида и 7 частей бензальдегида в 25 частях диметилсульфоксида
при комнатной температуре. После завершения прибавления всю смесь перемешивают
еще 2 час. Прибавляют 400 частей воды и выпавший в осадок продукт отфильтровывают
. Его тш,ательно промывают метанолом, снова фильтруют и кристаллизуют
из смеси диметилформамида и воды. Чистый продукт отфильтровывают, промывают метанолом
и сушат, получая (5 - нитро - 2стирол - 1 - имидазолил)-этил - бензамид; т. пл. 210,8-213,6°С.
[2]Пропускают озон через смесь 10 частей (5 - нитро - 2 - стирил - 1-имидазолил)этил
- бензамида, 80 частей метанола и 130 частей метиленхлорида при перемешивании
и охлаждении на ледяной бане до тех пор, пока все твердые веш,ества перейдут в
раствор. После 10 мин перемешивания по каплям прибавляют раствор 5 частей метабисульфата
натрия в 25 частях коды при температуре ниже 10°С. По завершении перемешивают
еще 10 мин. Реакционную смесь выливают в 500 частей воды, продукт дважды экстрагируют
260 частями метиленхлорида. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и
выпаривают (температура 35°С). Остаток 3 раза промывают диизопропиловым эфиром,
получая (2-формил - 5 - нитро - 1 - имидазолил )-этил - бензамид в виде масла.
[3]К холодному (0°С) раствору 8 частей (2 - формил - 5 - нитро - 1-имидазолил)этил -бензамида
в 80 частях этанола при перемешивании прибавляют 0,3 части боргидрида
натрия, перемешивание при 0°С продолжают 1,5 час. Реакционную смесь выпаривают.
Прибавляют воду к остатку, все подкисляют раствором соляной кислоты, продукт выпадает
в осадок. Его отфильтровывают и. кристаллизуют из пропанола-2-, получая Ы-{2- 2-(оксиметил
) - 5 - нитро - 1 - имидазолил -этил}бензамид; т. пл. 166,5°С.
[4]Пример 6. К 80 частям тионилхлорида прибавляют порциями 9 частей Н-{2- 2-(оксиметил
)-5 - нитро - 1 - имидазолил -этил}бензамида при перемешивании при комнатной
температуре. После завершения прибавления перемешивают еше 30 мин при кипячении с
обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают
100 частями воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Выпавший продукт отфильтровывают
и кристаллизуют из 4-метил-2-центанона , получая Ы-{2- 2-(хлорметил)-5 - нитро-1имидазолил -этил}-бензамид;
т. пл. 174,6°С.
[5]Пример 7. Смесь 32 частей бромистоводородной
соли (2 - изопропил - 5 - нитро-1 - имидазолил)-этил -бензамида и 125 частей
48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным
холодильником в течение 40 час. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат
выпаривают в вакууме. Твердый остаток тщательно растирают со смесью ацетона и эфира.
Менее чистую фракцию отфильтровывают и
[6]кристаллизуют из смеси воды с ацетоном, .получая
2- изопропил - 5 - нитро - 1 - имидазолилэтиламин , бромистоводородную соль; т. пл. 234,7°С.
[7]Пример 8. При использовании методики примера 7, исходя из эквивалентного количества
соответствующего N- 2-{2-5 - нитро - 1имидазолил )-этил - бензамида вместо
(2 - изопропил - 5 - нитро - 1 - имидазолил)этил -бензамида , бромистоводородной соли,
использованной в этом примере, получают следующие соединения:
[8]1-(2 - аминоэтил) - 2 - этил - 5 - нитроимидазол , дибромистоводородную соль;
[9]1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро-2-пропилимидазол , дибромистоводородную соль;
[10]1-(2 - аминоэтил) - 2 - п-фторфенил - 5-нитроимидазол , дибромистоводородную соль в виде остатка;
[11]1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитроимидазол, дибромистоводородную соль;
[12]1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро - 2 - фенилимидазол , дибромистоводородную соль в качестве остатка и
[13]1-(2 - аминоэтил) - 2 - метил - 5-нитроимидазол , бромистоводородная соль, т. пл.
260,3°С.
[14]По подобной методике, но с тем исключением
, что применяют концентрированный раствор соляной кислоты вместо раствора бромистоводородной
кислоты, используют процедуру примера 7, получают следующие соединения
, исходя из соответствующих бензамидов:
[15]1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро - 2 - пентилимидазол
, дихлоргидрат в виде остатка;
[16]1-(2 - аминоэтил) - 2 - бутил - 5 - нитроимидазол
, дихлоргидрат в качестве остатка;
[17]1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро - 2-имидазолметапол
, хлоргидрат; т. пл. 197,8°С и
[18]1-(2 - аминоэтил)-2-(хлорметил) - 5 - нитроимидазол
, хлоргидрат в качестве остатка.
[19]Пример 9. Смесь 8 частей 1-(2-аминоэтил
) - 2 - этил - 5 - нитроимидазол дибромгидрата , 4,2 частей О-метилхлортиоформиата,
4,4 части карбоната натрия, 20 частей воды и 75 частей хлороформа перемешивают 4 час
на ледяной бане. Реакционную смесь дважды промывают водой, фильтруют и растворитель
[20]отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в бензоле, продукт экстрагируют 50 частями
5н. соляной кислоты (три раза). Всю смесь промывают бензолом, кислую водную фазу
нейтрализуют бикарбонатом натрия. Продукт
[21]экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат,
фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола (активированный уголь),
получая сырой О - метил-Н- 2-(2-(этил-5нитро - 1 - имидазолил)-этил -тиокарбамат.
[22]Эту фракцию растворяют в хлороформе, перемешивают с силикагелем, фильтруют и растворитель
отгоняют в вакууме. Остаток кристаллизуют из пропанола-2, получая О-метилN- 2-
(2 - этил - 5 - нитро - 1 - имидазолил)этил -тиокарбамат; т. пл. 134,9°С.
[23]Пример 10. Повторяют процедуру примера 9 с тем исключением, что использованные
в нем 1-(2 - аминоэтил) - 2 - метил - 5нитроимидазолдибромгидрат и метилхлорформиат
заменяют эквивалентными количествами соответствующих 1-(2 - аминоэтил)2-R-5
- нитромидазола и R - хлорформиата или R-хлортиоформиата, при этом получены
соответствующие соединения общей формулы I, после проведения реакнии конденсации
в указанной системе растворителей.
[24]Используя в качестве растворителя воду,
получают следующие соединения:
[25]этил-Ы- 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1 -имидазолил
)-этил -карбамат; т. пл. 88,3°С;
[26]метил-Ы- 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1-имидазолил
)-этил -карбамат; т. пл. 121,6°С и
[27]метил-Ы- 2-(2 - изопропил - 5-нитро-1-имидазолил
)-этил - карбамат, нитрат; т. пл. 155,2°С.
[28]Используя в качестве реакционной среды
смесь воды и метиленхлорида, получают следующие соединения:
[29]О-метил - N - 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1имидазолил ) - этил - тиокарбамат; т. нл. 142,4°С (разл.);
[30]изопропил - N - 2-(2 - метил - 5 - нитро-1имидазолил )-этил - карбамат; т. пл. 129,6°С;
[31]бутил - N - 2-(2-метнл - 5 - нитро - 1 - имидазолил )-этил -карбамат; т. пл. 101°С;
[32]пентил - N - 2-(2 - метил - 5 - нитро-1-имидазолил )-этил -карбамат; т. пл. 110,4°С;
[33]О-этил - N - 2-,(2-метил - 5 - нитро - 1-имидазолил )-этил -тиокарбамат; т. нл. 167,5°С;
[34]циклопентил-Ы- 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1имидазолил )-этил -карбамат; т. пл. 151,1°С;
[35]2 - метоксиэтил - N - 2-(2 - метил - 5-нитро - 1 - имидазолил) - этил - карбамат; т. пл. 168,7°С;
[36]этил - N - 2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1имидазолил )-этил - карбамат; т. нл. 119,1°С;
[37]бутил-М- 2-(2 - изопронил - 5 - нитро-1-имидазолил ) - этил - карбамат, нитрат; т. пл. 101,1°С;
[38]пентил-М- 2-(2 - изопропил - 5 - нитро - Iимидазолил )-этил -карбамат, нитрат; т. пл.
98,1°С;
[39]изопропил - N - 2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1-имидазолил
) - этил - карбамат, т. пл. 101,2°С;
[40]О-метил-N- 2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1имидазолил ) - этил - тиокарбамат; т. пл. 126,1°С;
[41]О-этил - N - 2-(2-изопропил - 5 - нитро-1имидазолил ) - этил - тиокарбамат; т. пл.
120,2°С;
[42]циклогексил - N - 2-(2-изопропил - 3 - нитро
- 1 - имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 96°С;
[43]циклопентил - N - 2-(2-изопропил - 5 - нитоо - 1 - имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 126,1°С;
[44]аллил - N - 2-(2-изопропил - 5 - нитро -1имндазолил )-этил -карбамат, нитрат; т. пл. 129,ГС;
[45]О-метил - N - 2-(2-(/г - фтopфeнил)-5-нитpo-l-имидaзoлил )-этил -тиокарбамат;; т, пл.
169,8°С;
[46]О-метил - N - 2-(5-нитро - 2 - фепил-1-ймндазолил
)-этил -тиокарбамат; т. пл. 200„&°С (с разложением);
[47]циклогексил - N - 2-(2-метил - 5 - нитро-L имидазолил)-этил - карбамат; т. пл. 167°С;
[48]аллил - N - 2-(2-метил - 5 - нитро - 1-имидазолил )-этил - карбамат; т. нл. 108,3°С и
[49]2-(изопропокси) - этил - N - 2-(2-метил-5нитро - 1-имидазолил)-этил -карбамат; т. пл.. 134°С.
[50]Следующие соединения получены при проведении реакции в смеси воды и хлороформа:
О-этил - N - 2-(2-этил-5-нитро - I - имиддзолил )-этил - тиокарбамат; т. пл. 118,6°С;,
[51]О-метил - N - 2-(5-нитро - 2 - пропил-Iимидазолил ) - этил - тиокарбамат; т. нл. 113,4°С;
[52]О-метил - N - 2-(5 - нитро - 2 - пентил-1имидазолил )-этил -тиокарбамат; т. пл. 121--
124°С и
[53]О-метил - N - 2-(2 - бутил - 5 - нитро - 1имидазолил
)-этил -тиокарбамат; т. пл. 111°С. Используя метанол в качестве растворителя , получают
[54]О-метил - N - 2-(5 - нитро-1-имидазолил)этил -тиокарбамат; т. пл. 80,9°С.
[55]Пример И. Раствор 4 частей 1-(2-аминоэтил ) - 2- (хлорметил) - 5 - нитроимидазола„
хлоргидрата, в 40 частях воды нейтрализуют бикарбонатом натрия. После перемещивания
в течение 5 мин прибавляют раствор 2 частей метилхлорформиата в 150 частях хлороформа..
Всю смесь неремещивают еще 1,5 час. Хлороформенную фазу отделяют, сущат, фильтруют
, выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя
хлороформ в качестве элюента. Собирают чистые фракции, элюент выпаривают. Остаток
кристаллиз)ют нз воды, получая метил-М-{2 2- (хлорметил) - 5 - нитро - I - имидазолил этил}-карбамат;
т. пл. 97°С.
[56]Пример 12. В смеси 5,8 части О-метил-Sметилтиоформиата
в 80 частей метанола при перемещивании прибавляют 5,1 части 1-(2аминоэтил
)-2-метил - 5 - нитроимидазола, всю смесь перемещивают еще 48 час при комнатной
температуре. Реакционную смесь вынаривают , остаток тщательно растирают со
100 частями воды. Отфильтровывают продукт и кристаллизуют его нз нропанола-2, получая
3 части О-метил - N - 2-(2-метил - 5 - нитро1-имндазолил )-этил - тиокарбамата; т. пл. 147,5°С.
