Способ получения производных фенилуксусной кислоты

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛУКСУСНОЙ

1

Изобретение относится к области получения новых производных фенилуксусной кислоты общей формулы I

кислоты

Описывают способ получения соединений формулы I, заключающийся в том, что сложный алкиловый эфир соединения общей формулы II

R -Ш-СООН

СНа- СООН

где X- атом кислорода или серы;

iR - линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

Hal - атом хлора, брома или фтора, а также сложных эфиров этих кислот или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемые соединения являются новыми и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения галоидпроизводных фенилуксусной кислоты взаимодействием галоидзамещенного бензилгалогенида с цианидом щелочного металла и последующим гидролизом полученного нитрила до галоидзамещенной фенилуксусной кислоты.

Однако сведения о получении производных фенилуксусной кислоты указанной выше формулы I, в литературе отсутствуют.

где X и Hal имеют указанные выше значения, обрабатывают щелочным основанием, таким как гидрид, амид или диалкиламид металла, в безводной среде предпочтительно диэтиламидом лития в смеси растворителей из гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана, затем галоидным соединением формулы RY, где R имеет указанное выше значение, Y - атом хлора, брома или йода, предпочтительно йодистым алкилом, и получают алкиловый эфир кислоты формулы

сн- СООН

25

где X, R и Hal имеют указанные выше значения , который омыляют обычным способом, напри.мер действием едкого натра или едкого 30 кали в Бодоспиртовой среде. Полученные производные фенилуксусной кислоты при необходимости могут быть переведены в соответствующие соли известным способом, например обработкой минеральным основанием - едким натром или кали или органическим основанием - триэтиламином, или в сложные эфиры - обработкой диазометаном . Целевые продукты получают также в виде рацемата или оптически активного антипода, Пример 1. а-Метил-4- (4-тетрагидропиранил ) -3-хлорфенилуксусная кислота. Фаза А. Охлаждают до -40°С смесь, состоящую из, Гексаметилфосфортриамид48 Тетрагидроф|уран48 Безводный диэтиламин1,85, И вводят при перемешивании 11,7 см раствора бутилата лития в гексане, имеющего титр 9,8 г/100 см Заново охлаждают до -40°С, быстро вводят раствор 4,8 г метилового эфира 4-(4-тетрагидропиранил ) -3-хлорфенилуксусной кислоты в 20 см тетрагидрофурана, а затем, после того как температура реакционной смеси доведена до -40°С, вводят 3,6 см йодистого метила. Перемещивают в течение 10 мин при -40°С, а затем дают температуре подняться до +15°С в течение 1 час. Выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром, промывают водой эфирный слой, прибавляют к нему хлористый метилен и сушат. Отгоняют растворители в вакууме и получают в сыром виде метиловый эфир а-метил-4-(4-тетрагидропиранил ) -3-хлорфенилуксусной кислоты. Аналогичным способом, исходя из: метилового эфира 4-(4-тетрагидропиранил)-3-бромфенилуксусной кислоты, получают действием йодистого метила метиловый эфир а-метил-4 (4-тетрагидропиранил) - 3 - бромфенилуксусной кислоты, из метилового эфира 4-(4-тетрагидротиапиранил ) - 3 - хлорфенилуксусной кислоты получают действием йодистого метила метиловый эфир а-метил-4-(4-тетрагидротиапиранил ) -3-хлорфенилуксусной кислоты, из метилового эфира 4-(4-тетрагидропиранил )-3-фторфенилуксусной кислоты получают действием йодистого метила метиловый эфир а-метил-4-(4-тетрагидропиранил) - 3 - фторфенилуксусной кислоты. Исходные метиловые сложные эфиры получают , обрабатывая соответствующие фенилуксусные кислоты раствором диазометана в хлористом метилене. Выход метиловых сложных эфиров практически количественный. Фаза Б. Нагревают в течение 1 час с обратным холодильником смесь, состоящую из сырого метилового эфира а-метил-4-(4-тетрагидропиранил )-3-хлорфенилуксусной кислоты, полученного в фазе А, 50 см этанола и 5 см раствора едкого кали при 48° Бе. Охлаждают до -|-20°С, выпаривают досуха в вакууме, растворяют полученный остаток в 100 см воды, обрабатывают активированным углем, фильтруют, доводят фильтрат до рН 1 медленным прибавлением при перемешивании и при 20°С, 5 см концентрированной соляной кислоты. Затем экстрагируют осажденный продукт изопропиловым эфиром, промывают водой до нейтральной реакции эфирный слой и сушат. Отгоняют в вакууме растворитель и получают сб-метил-4- (4-тетрагидропиранил) 3-хлорфенилуксусную кислоту, уже полученную другими способами в предыдущих примерах . Эта кислота может быть очищена перекристаллизацией в 10 см изопропилового эфира. Кислота выделяется в виде бесцветных кристаллов , т. пл. 121°С. Аналогичным образом омылением их соответствующих метиловых эфиров, полученных в фазе А, получают: а-метил-4-(4-тетрагидропиранил)-3 - бромфенилуксусную кислоту, а-метил - 4 - {4-тетрагидротиапиранил)-3хлорфенилуксусную кислоту, а-метил - 4-(4-тетрагидропиранил)-3-фторфенилуксусную кислоту. Пример 2. а-Этил-4-(4-тетрагидропиранил ) -3-хлорфенилуксусная кислота. Смешивают 54 см тетрагидрофурана, 54 см гексаметилфосфоротриамида и 2,1 см диэтиламина, охлаждают до -40°С и прибавляют раствор 14,5 см бутилата лития в гексане , имеющего титр 9,8 г на 100 см затем прибавляют раствор 5,4 г метилового эфира 4-(4-тетрагидропиранил) - 3-хлорфенилуксусной кислоты в 20 см тетрагидрофурана, затем 3,6 см йодистого этила, перемещивают в течение 10 мин, дают температуре реакционной смеси дойти до комнатной и выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой органические слои, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 59 см этанола, прибавляют 5,9 см раствора едкого кали, нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, доводят до комнатной температуры и выпаривают досуха в вакууме. Растворяют остаток в 100 см воды, обрабатывают активированным углем, фильтруют, доводят раствор до рН 1 прибавлением 6 см концентрированной соляной кислоты, при перемешивании и не превышая 25°С; экстрагируют изопропиловым эфиром, промывают водой органические слои, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Получают 7,5 г сырой кислоты, которую очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью бензола - этилового эфира уксусной кислоты, уксусной кислотой (49 :49 : 2) и перекристаллизовывают в изопропиловом эфире; получают 2,15 г а-этил-4-(4-тетрагидропиранил )-3-хлорфенилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, раствсфимых в хлороформе, хлористом метилене и 2 и. едком натре, нерастворимых в воде, плавящихся при 129°С Найдено, %: С 64,0; Н 6,7; С1 12,7.

CisHigClOj.

Вычислено, %: С 63,71; Н 6,77; С1 12,54. Мол. вес 282,76.

И.К.-спектр (хлороформ) обнаруживает присутствие циклического С-О-С; ароматического соединения при 1608 см и карбонила при 1718 и 1686 см-.

Предмет изобретения

Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы I

R

с;н- соон

где X - атом кислорода или серы;

R - линейный или разветленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

Hal - атом хлора, брома или фтора, а также сложных эфиров этих кислот или их солей, отличающийся тем, что сложный алкиловый эфир соединения общей формулы П ;ial

/-СН2- СООН

где X и Hal имеют указанные выще значения , обрабатывают щелочным основанием, таким как гидрид, амид или диалкиламид металла, в безводной среде, затем галоидным соединением формулы RY, где R имеет указанное выще значение, Y - атом хлора, брома или йода, с последующим омылением полученного соединения и выделением целевого продукта в виде кислоты, соли или сложного эфира в виде рацемата или оптически активного антипода известным способом.