Способ получения пенамкарбонового эфира

Изобретение относится к получению новых соединений, а именно tie- немкарбонового эфира общей формулы

осомиг соон

где R

ацетоксиметильная5 пивалоил- оксиметильная;, метоксиме- тильная, метоксиэтоксиме - : тильная, фталидильная, альфаэтоксикарбонилокси- этильная, ацетамидометиль ная или бензамилометильная группа J

обладающего антибактериальной ак- Ti-ffl костью.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармаколог:ичес-.. к:ими свойствами.

Пример 1. Пивалоилокси- метил(5К, б8)2-карбамоилоксиметил- -6- l (К)-оксиэтил 2--пенем-3-карбок- силат. R -СИ2 0-000(1)3

CONH2

cooNa

он

nJ™14О

OCONH

СООСН2,ОСОС(СНз)з

775 мг (SR, 65)-2-карбамоилокси- метил 6- .1 (К)оксизтш1 -2-пенем 3- карбоксилата натрия растворили в 15 мл диметилформамида и обработали раствор 50 мг диметиламинопиридина и 1,15 мл пивалоилоксинетилхлорида при 40 С в течение 4 ч. Затем реак- тдионную смесь разбавили этилацетатом промьти водой, высушили над сульфа™ том натрия и выпарили растворитель. Остаток включал 480 мг чистого целевого соединения,

УФ-спектрограмма ( этанол :Дмакс 325 им ( 7000),

ИК спектрогра1-гма (дшшоркетан) : .мо,кс 3600, 1795, 1725 см.

090312

ПМ.Р(200мГц, CDClj), S, ppm; 1.21 (Б, 9Н, (CH,)j); 1,33 (d, .1-6,3 Hz, ; ЗН, CHCJ) 5 3,75 (dd, I 1 ,5, 6,4 Hz ;

(IH, H-6}; 4,23 Cm, IH, CHOH); 5 4,76 (bs, 2H,CO NH2,);5,08,5,42(ва d, 1 15,8 Hz/ CHaOCONH); 5,62 (d,I 1,5 HzJH, H-5); 5,81 5,91 (два d, ,5Н2,ОСН20СОО(СЙрд,

Пример 2. Ацетоксиметил- О -(5Rj бЗ)2-карбамоилоксиметил-6- 1- -(Ю--оксиэтил1-2-пенем-3™карбоксилАт. R СОСН,

ОН Н

15

2tl

S.

m Y OCOfNH

X

Oli

J

jY

COONa

, . СООСНг,ОСОСНо,

1,3 г (5R, 6S) 2-карбамош1окси- метил-6- l (К)-оксизтил -2-пенем2Ь З-карбоксилата натрия растворили в 30.мл безводного диметилформамида и обработали раствор 0,65 г ацет- оксиметилбромида при комнатной тем™ пературе в течение 3ч.

30 Затем рез.кционную смесь разбави- J5:H этилацетатом, промыли водой, высушили над сульфатом натрия и выпарили . Полученное сырое соединение кристаллизовали из смеси хлороформа

35 I- циклогексаном, а затем из горя- чего хлороформа; температура плавлениях продукта.127 С (из . хлорофор а .) 5 jQ ,

+137 (1% в аце тоне) . 40 Ж спектрограмма (бромид калия) : ,.сс 3500-3300, 1800, 1760, 1720, к 1590 .

УФ-спектрограммаД д, (95%-ный этанол); 327 нм (7800). 45 . ПМР (200 мГц, ацетон dg), ppm; i,,26 (d, I - SjOHz, 3H, CH.CH) ;

2«06 (S, 3H, -CO- CH); 3,78 (S, HI, OH) 5 3,80 (dd, I 1,7 6,4 Hz., IH, H--6); 4,14 (m, IH,

30 CHjCH.); 5,08., 5.34 (два d, I I6,,OHz, 2Нэ СН.,)| 5,69 (d, I 1,7 Hz, IH, H-5); 5,,86 (два d, I 558 Hz, 2H, СООСН ОСО);, 6,10 (bS, 2H, Шг).

5 Пример 3. Метоксиметил (5R, б8)- 2 карбамоилоксиметш:-6 - l (R) ОКсиэтилЗ -2 -пенем-3-карбокси л а. т.

R -CHgOCH,

В ходе проведения эксперимента аналогично примеру 2, но с использованием метоксиметилбромида вместо ацетоксиметилбромида с достижением 65%-ного выхода получили целвое соединение.

Ж-спектрограмма (дихлорметан): / мо.кс 3610, 1795, 1720 .

Пример 4.Метоксиэтоксимети

-(5R, 68)-2-карбамоилоксиметил-6- (R)-оксиэтил -2-пенем-3-карбокси лат.

R -CH OCH CHjOCH,

В ходе проведения;эксперимента аналогично примеру Т, но с использованием метоксиэтоксиметилхлорида вместо пивалоилоксиметилхлорида с достижением 58%-ного выхода получил целевое соединение.

ИК-спектрограмма (дихлорметан): мокс 3590, 1795, 1720 .

Пример 5. Фталидил-(5К,б5) -2-карбамоилоксиметил-6- l(R)-окси- этил}-2-пенем-З-карбоксилат.

R-фталидил.

В ходе проведения эксперимента согласно примеру 2, но с использованием 3-бромфталида вместо ацетоксиметилбромида с достижением 62%-ного выхода получили целевое соединение.

ИК-спектрограмма (дихлорметан): ,.кс 3600, 1795, 1750, 1720 .

|П р и м е р 6.. Альфа-этоксикар бонилоксиэтил- 5R,6SЗ-кapбaмoил- оксиметш1-6- (R)-oкcиэтилJ-2-пe- нем-3-карбоксилат.

R СН(СН,)0-СО-ОС.Н 5 В ходе проведения эксперимента согласно примеру 1, но с использованием хлордиэтилкарбоната вместо пивалоилоксиметилхлорида с достижением 40%-ного выхода получили целевое соединение.

ИК-спектрограмма (дихлорметан/: ,кс 3600, 1795, 1720, 1420 см .

Пример 7. Ацетамидометил- -(5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6- - l (R)-оксйэтил -2-пенем-З-карбок- силат.

R -CH NHCOCH,

В ходе проведения эксперимента аналогично примеру I, но с использованием ацетамидометилхлорида вместо пивалоилоксиметилхлорида с достижением А5%-ного выхода получили целевое соединение.

ИК-спектрограмма (дихлорметан): ма.с 3600, 1795, 1720, 1690 .

Пример 8. Бензамидометил- -(5R,6S)-2-карбамоилоксиметш1-6- (R)-oкcиэтил -2-пeнeм-3-кapбoкcи лат.

R -СП,- NH -

В ходе проведения эксперимента согласно примеру 7, но с использова- нием бензамидометилхлорида вместо ацетамидометилхлорида с достижением 43%-ного выхода получили целевое соединение.

ИК-спектрограмма (дихлорметан): MQKc 3600, 1795, 1690 см- .

Полученные .соединения являются активнодействующими агентами против грам-положительных, грам-отрицательных , беталактампродуцирующих и анаэробных бактерий, что обуславливает их полезность в качестве терапевтических и профилактических средств в борьбе с бактериальными зараже

ниями,

В табл.1 приведены уровни плазмы и площадь участка под кривой, построенной для случая, когда м ьшам и крысам через рот вводили ацетокси- метиловый и пивалоилоксиэтиловый эфи- ры (5R,6S)-2-кapбaмoилoкcнмeтил-6- - l (R)-oKCH3Tmi -2-neHeM-3-Kap6o- новой кислоты (в дальнейшем обозна-

ченыкакРСЕ 22101).

Для получения результатов, показанных в табл.1, два эфира FCE 22101 перорально.давали в растворе мышам и крысам в количестве, эквивалентном

тому, которое необходимо для получения 40 мг FCE 22101 на килограмм живого веса посл,е ожидаемого гидролиза in vivo.

У животных периодически брали пробы крови, которые анализировали на содержание FCE 22101 по стандартной экспериментальной технике.

Данные табл.1 показывают, что сложные эфиры FCE 22101 усваиваются

при приеме через рот, а затем гидро- лизуются в крови с образованием ак- тивнодействующего лекарственного агента . Этот эффект является особенно ценным, поскольку пенемкарбоновая

кислота и ее натриевая соль на усваиваются в желудочно-кишечном тракте.

Терапевтическая эффективность действия на мышей, испытанная после

51209031

ПР.рорального введения в организм,

подтверкценя биологической приемле- FCE 22101, приведенньв. для подкож- мостью антибиотика при пероральном него введения, как указано в табл,2.

введении, причем ED сопоставимы с

24

Ш 2030

l lbmjb Аце т OK с и™ метил

3,5 2119,5 11,2 3,5К12 0,,78 253,8 21

0 15

Пивалоил- оксиметил

9,4 3

10 15 20 30 45 60 75

Крыса Ацетокси- метил

5,8 10

4,1 6,5 2,7 1,8 1,2 288,36 10

Пивалоил- оксиметил 3,5 4,7 4,2 2,7 2,5 1,9 2

FCE 22101, приведенньв. для подкож- него введения, как указано в табл,

введении, причем ED сопоставимы с

Таблица 1

Пик концентрации в плазме, мкг/мл

45

20

30 45

0,9 0,5 286.

Продолжение табл.1

1,4 155.5 4,7

Соединение

Путь введения

е-

Подкожно Перорально

Перорально Подкожно

Составитель И.Бочарова Редактор М.Циткина Техред А.Бабинец Корректор О.Луговая

Заказ 308/61Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного Комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ШШ Патент, г.Ужгород, ул.Проектная,4

Таблица 2

Внутрибрюшинное заражение

EI5«,. мг/кг

Staf. aures Smith

3,2

1,7 A,0