ХИНАЗОЛИНОНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗУ

1. Соединение формулы I

его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и стереохимическим изомерным формы, где пунктирная линия является необязательной связью; Х является кислородом или серой; R¹ и R² каждый независимо является водородом, гидрокси, галогеном, циано, C_1-6алкилом, тригалометилом, тригалометокси, С_2-6алкенилом, C_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкилокси, C_1-6алкилокси, C_1-6 алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонилом, аминоС_1-6алкилокси, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкилокси, Аr¹, Аr¹C_1-6алкилом, Аr¹окси или Аr¹С_1-6алкилокси; R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, галогеном, циано, C_1-6алкилом, С_1-6алкилокси, Аr¹окси, C_1-6алкилтио, ди(C_1-6алкил)амино, тригалометилом или тригалометокси; R⁵ является водородом, галогеном, C_1-6алкилом, циано, галоС_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, цианоС₁₆алкилом, аминоС_1-6алкилом, С_1-6алкилоксиС_1-6алкилом, С_1-6алкилтиоС_1-6алкилом, аминокарбонилС_1-6алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкилом, C_1-6алкилкарбонилС_1-6алкилом, C_1-6алкилоксикарбонилом, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкилом, Аr¹, Аr¹С_1-6алкилоксиС_1-6алкилом; или радикалом формулы
-O-R¹⁰ (а-1),
-S-R¹⁰ (а-2),
-N-R¹¹R¹² (а-3),
где R¹⁰ является водородом, C_1-6алкилом, C_1-6алкилкарбонилом, Аr¹, Ar¹ C_1-6алкилoм, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкилом или радикалом формулы -Alk-OR¹³ или -Alk-NR¹⁴R¹⁵;
R¹¹ является водородом, C_1-6алкилом, Аr¹ или Аr¹С_1-6алкилом;
R¹² является водородом, C_1-6алкилом, C_1-6алкилкарбонилом, C_1-6алкилоксикарбонилом, C_1-6алкиламинокарбонилом, Аr¹, Ar¹C_1-6алкилом, С_1-6алкилкарбонилС_1-6алкилом, Аr¹карбонилом, Ar¹C_1-6алкилкарбонилом, аминокарбонилкарбонилом, C_1-6алкилоксиС_1-6алкилкарбонилом, гидрокси, C_1-6алкилокси, аминокарбонилом, ди(C_1-6 алкил)аминоС_1-6алкилкарбонилом, амино, C_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино или радикалом формулы -Alk-OR¹³ или -Alk-NR¹⁴R¹⁵;
где Alk является C_1-6алкандиилом;
R¹³ является водородом, C_1-6алкилом, C_1-6алкилкарбонилом, гидроксиС_1-6алкило, Аr¹ или Аr¹С_1-6алкилом;
R¹⁴ является водородом, C_1-6алкилом, Аr¹ или Аr¹C_1-6алкилом;
R¹⁵ является водородом, C_1-6алкилом, C_1-6алкилкарбонилом, Аr¹ или Аr¹C_1-6алкилом;
R⁶ является радикалом формулы


где R¹⁶ является водородом, галогеном, Аr¹, C_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, С_1-6алкилоксиС_1-6алкилом, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, амино, C_1-6алкилоксикарбонилом, С_1-6алкилтиоС_1-6алкилом, C_1-6алкилS(О)C_1-6алкилом или C_1-6алкилS(О)₂ С_1-6алкилом;
R¹⁷ является водородом, C_1-6алкилом или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом;
R⁷ является водородом или C_1-6 алкилом при условии, что пунктирная линия не является связью;
R⁸ является водородом, С_1-6алкилом или Аr²CН₂ или Het¹CH₂;
R⁹ является водородом, C_1-6алкилом, C_1-6алкилокси или галогеном; или
R⁸ и R⁹ вместе образуют двухвалентный радикал формулы
-СН=СН- (с-1),
-CH₂-CH₂- (с-2),
-СН₂-СН₂-СН₂- (с-3),
-СН₂-O- (с-4) или
-СН₂-СН₂-O (с-5);
Аr¹ является фенилом; или фенилом, замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси или трифторметила;
Аr² является фенилом; или фенилом, замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси или трифторметила; и
Het¹ является пиридинилом; пиридинилом, замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси или трифторметила.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ и R² каждый независимо выбирают из водорода, галогена или С_1-4алкила; R³ и R⁴ каждый независимо выбирают из водорода, галогена или C_1-4алкила; R⁵ является водородом, гидрокси, галогеном или амино; R⁶ является радикалом формулы (b-1) или (b-2), где R¹⁶ является водородом или С_1-4алкилом и R¹⁷ является С_1-4алкилом; R⁷ является водородом или С_1-4алкилом, если пунктирная линия не является связью; R⁸ является водородом; С_1-4алкилом или Het¹CH₂, и R⁹ является водородом.

3. Соединение по любому из пп.1 - 3 в котором Х является кислородом, R¹ представляет 3-хлор, R² является водородом, R³ представляет 4-хлор, R⁴ является водородом, R⁵ является водородом, С_1-2алкилом, галогеном или амино; R⁶ является радикалом формулы (b-1) или (b-2), где R¹⁶ является водородом и R¹⁷ является С_1-2алкилом; и R⁷ является водородом или C_1-2алкилом, если пунктирная линия не является связью; R⁸ является водородом; C_1-2алкилом или Het¹CH₂; и R⁹ является водородом.

4. Соединение по п.1, представляющее собой:
6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3-хлорфенил)-1-метил-2-(1Н)-хиназолинон; или
6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3-хлорфенил)3,4-дигидро-1,3-диметил-2-(1Н)-хиназолинон; их стереоизомерные формы или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

5. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 4.

6. Способ получения фармацевтической композиции по п.5, в котором терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1 - 4 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

7. Соединение формулы IX

его кислотно-аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где n равно 2 или 3 и R¹, R², R³, R⁴ и R⁹ такие, как определены в п.1.

8. Соединение по любому из пп.1 - 4 полезное в качестве лекарственного средства.

9. Способ получения соединения формулы I в котором
а) промежуточное соединение формулы III N-алкилируют промежуточным соединением формулы II в реакционно-инертном растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания с получением соединения формулы I-а;

b) промежуточное соединение формулы IV подвергают взаимодействию с соединение формулы V с получением соединения формулы I-а;

с) промежуточный кетон формулы VI подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы III-1 или III-2 в присутствии подходящего сильного основания и в присутствии подходящего производного силана, необязательно, с последующим удалением защитной группы PG с получением либо соединения формулы I-b-1 либо соединения формулы I-b-2;


где в представленных выше схемах реакции пунктирная линия и радикалы X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁶ определены в п.1 и W является подходящей уходящей группой;
d) или, соединения формулы I превращают друг в друга по известным в данной области техники реакциям превращения; или, при желании, соединение формулы I превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы I превращают в свободное основание при помощи щелочи; и, при желании, получают их стереохимически изомерные формы.

10. Способ получения соединения формулы XI по п.7, в котором промежуточное соединение формулы X циклизуют в присутствии аммониевой соли и подходящего основания;

где в указанной выше схеме реакции n равно 2 или 3 и R¹, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в п.1,
или, соединения формулы XI превращают друг в друга по известным в данной области техники реакциям превращения; или, при желании, соединение формулы XI превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы XI превращают в свободное основание при помощи щелочи; и, при желании, получают их стереохимически изомерные формы.