[1]Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 3,4-диметил-1-фенилпиррола:
[2]
[3]N-фенилпирролы применяются в медицине (проявляют противораковые [1.Debasish, Bandyopadhyay; Sanghamitra, Mukherjee; Jose, C. Granados; John, D. Short; Bimal, K. Banik / European Journal of Medicinal Chemistry (2012), 50, 209-215; 2. Giuseppe, La Regina [et al.] / Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57(15), 6531-6552; 3. Zoumpoulia, Kechagioglou; Vassilis, J. Demopoulos / Molbank(2022), 4, M1471], антибактериальные [4.Патент WO2022256380A1], противовирусные [5.Патент WO2022189810A1] свойства), для получения органических люминесцентных устройств [6.Патент US20090261721A1], в качестве мономеров для полимерных пленок (поли-N-фенилпирролы) [7.A. K. D. Diaw; A. Yassar; D. Gningue-Sall; J.-J. Aaron / Arkivoc(2009), 2008(17), 122-144; 8. S. Tarkuc; E. Sahmetlioglu; C. Tanyeli; I.M. Akhmedov; L. Toppare (2006), 51(25), 5412-5419]. В частности, 3,4-диметил-1-фенилпиррол используется в качестве мономера для токопроводящих полимеров в составе антикоррозионной композиции [Патенты 9.DE102005030488, 10. DE102005030489, 11. CA2575885, 12. US2008171211].
[4]Традиционным способом получения N-фенилпирролов является метод Пааля-Кнорра, который заключается в циклоконденсации анилинов и 2,5-дикарбонильных соединений [13. S.C. Philkhana [et al.] // Synthesis. - 2021. - Vol. 53. - № 09. - P. 1531-1555]:
[5]
[6]Указанный синтез приводит к образованию 2,5-диалкил-N-фенилпирролов (катализаторы - кислоты Бренстеда и Льюиса [14. Tao Shi [et al.] // Green Synthesis and Catalysis. - 2023. - Vol. 4. - P. 20-34]). Использование вместо линейных карбонильных соединений фуранов аналогично дает в качестве продуктов 2,5-диалкилпроизводные [15.L. Tao [et al.] // ACS Catalysis. - 2017. - Vol. 7. - № 2. - P. 959-964].
[7]3,4-Диалкил-N-фенилпирролы, в т.ч. 3,4-диметил-1-фенилпиррол, могут быть получены следующими методами.
[8]Пиррол 1 выделяли при обработке анилиномэкстракта репчатого лука (Allium cepa L.) под действием фермента аллииназы (15 мин, 100°С, растворитель вода) в калий-фосфатном буфере (рН 5,5, 20 мл) [16.Yoneda, Taichi; Nakamura, Seikou; Okui, Shogo; Okazaki, Sayaka; Nakashima, Souichi; Matsuda, Hisashi / Heterocycles (2021), 102(11), 2168-2178]. Экстракт получен при воздействии микроволнового излучения (6 мин) с дальнейшим измельчением, многократной экстракцией диэтиловым эфиром и фильтрацией, концентрацией под вакуумом. Способ характеризуется большим расходом растворителя (диэтиловый эфир) для экстракции, многостадийностью при подготовке экстракта.
[9]Авторы [17.Bell, Scott I.; Parvez, M.; Weinreb, Steven M. /Journal of Organic Chemistry (1991), 56(1), 373-377] получали 3,4-диметил-1-фенилпиррол 1 с выходом 30 % при превращении оксида дигидротиазина:
[10]
[11]Реакцию проводили под действием CH3Li в присутствии сухого ТГФ в атмосфере аргона при минус 78°С. Недостатки способа - использование легковоспламеняющихся соединений лития, которые требуют особой осторожности при работе; необходимость в поддержке отрицательной температуры реакции, дополнительной осушке растворителя.
[12]Реакцией нитробензола с 2,3-диметилбутандиеном (гетеро Дильса-Альдера) пиррол 1 получали с выходом 56 % [18.Ragaini, Fabio; Cenini, Sergio; Borsani, Elena; Dompe, Mauro; Gallo, Emma; Moret, Massimo / Organometallics (2001), 20(16), 3390-3398; 19. Ragaini, Fabio; Cenini, Sergio; Brignoli, Daniela; Gasperini, Michela; Gallo, Emma / Journal of Organic Chemistry (2003), 68(2), 460-466; 20. Ragaini, Fabio; Cenini, Sergio; Stefano, Tollari; Giovanni, Tummolillo; Raffaella, Beltrami / Organometallics (1999), 18, 928-942]:
[13]
[14]Синтез осуществляли в присутствии комплексного катализатора Ru3(CO)12/Ph-BIAN (Ph-BIAN - бис(фенил)аценафтенхинондиимин) в следующих условиях: 200°С, 6 ч, нитробензол/Ru3(CO)12 = 50 моль/моль, Ru3(CO)12/Ph-BIAN = 1:4 моль/моль, 2,3-диметилбутандиен 1 мл, давление 40 бар CO, растворитель гексан 9 мл.
[15]К недостаткам данного способа относятся: дорогой рутениевый катализатор, дорогой и взрывоопасный 2,3-диметилбутандиен, лиганды со сложной структурой, избыточное давление CO.
[16]Целевой продукт 1 получали из 3,4-диметил-1-фенилпирролидин-2,5-диона под действием реагента Лавессона (замещенный дитиофосфетан) [21. Shi, Tao; Wang, Xiaodong; Yin, Gaofeng; Wang, Zhen /Organic Chemistry Frontiers (2022), 9(6), 1599-1603]:
[17]
[18]Реакцию осуществляли в присутствии толуола при 130°С в течение 24 ч. Выход 3,4-замещенного фенилпиррола 1 составил 90 %. Данный способ характеризуется длительным синтезом, а также использованием гомогенного катализатора, что приводит к многостадийности процесса, сложному отделению продуктов от катализаторов, невозможности их повторного использования. Этих недостатков лишены гетерогенные катализаторы.
[19]В единственной работе [22.Yasukawa, Naoki; Kuwata, Marina; Imai, Takuya; Monguchi, Yasunari; Sajiki, Hironao; Sawama, Yoshinari / Green Chemistry (2018), 20(19), 4409-4413], где фенилпиррол 1 получали гетерогенно-каталитическим способом, авторы использовали 2-х стадийную схему получения:
[20]
[21]На первой стадии взаимодействием нитробензола с 2,3-диметилбутандиеном (мольное соотношение = 1:2) синтезирован дигидрооксазин 2 с выходом 32 % (комнатная температура, аргон). На второй стадии в присутствии катализатора 10%Cu/C из соединения 2 получали фенилпиррол 1 с выходом 35 % (120°С, 6 ч, в присутствии 15 %мол. катализатора, в атмосфере аргона).
[22]К недостаткам данного способа можно отнести двухстадийность, низкий выход продукта (выход соединения 1 в пересчете на реагенты первой стадии - 11,2 %), использование дорогого 2,3-диметилбутандиена, который, к тому же, является легковоспламеняющейся жидкостью, что приводит к сложности его хранения и использования. Активированный уголь в качестве носителя активного компонента обладает слабой механической прочностью.
[23]Задачей настоящего изобретения является разработка более простого эффективного гетерогенно-каталитического способа синтеза 3,4-диметил-1-фенилпиррола.
[24]Решение этой задачи достигается тем, что синтез фенилпиррола (1) осуществляют взаимодействием анилина с 1,2-пропандиолом в присутствии гранулированного цеолита структурного типа MFI в H-форме высокой степени кристалличности, имеющего микро-мезо-макропористую структуру (H-ZSM-5h). Реакцию проводят в автоклаве при автогенном давлении, 240-270°С, мольном соотношении анилин : 1,2-пропандиол = 1 : 2-5, в присутствии 5-20 мас.% катализатора H-ZSM-5h, в течение 6-12 ч, в бензоле.
[25]Основным продуктом реакции анилина с 1,2-пропандиолом в присутствии цеолитного катализатора H-ZSM-5h является 3,4-диметил-1-фенилпиррол 1:
[26]
[27]Кроме целевого продукта 1, в реакционной смеси обнаружены 3-метил-2-этилхинолин (Х), 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амин (ТГХА), алкиланилины (АА), индолы, продукты превращения спирта.
[28]Упоминания о синтезе N-фенилпирроловреакцией 1,2-пропандиола с анилином в литературе отсутствуют.
[29]Описанные в литературе способы взаимодействия двух недорогих реагентов - 1,2-пропандиола и анилина - приводят к получению 3-метилиндола (скатола) [23.Wenhui L.; Xinghai L.; Dongyan L.; Lei S.; Qi S. Chin. J. Catal, 2009; 30(12), 1287-1290; 24.Yang H.; Wenhui L.; Dongyan L.; Jing L.; Lei S.; Qi S. Journal of Natural Gas Chemistry, 2009;18, 445-448; 25. Патент Китай 107540595, 26. 106278985], 2-метилиндола [27. Lee H.; Yi C. S. Organometallics, 2019; 35(11), 1973-1977; 28.Charvieux A.; Hammoud A.A.; Duclos M.-Ch.; Duguet N.; Métay E. Tetrahedron Letters, 2021; 78, 153270; 29. Zhang M.; Xie F.; Wang XiaoTing; Yan F.; Wang T.; Chen M.; DingYu.RSC Adv., 2013; 3, 6022-6029] и 3-метил-2-этилхинолина [30.Khusnutdinov R.; Bayguzina A.; Aminov R.; Dzhemilev U. Journal of Heterocyclic Chemistry, 2015;53 (4), 1022-1029; 31. Патент РФ 2614251; 32. Huang C.; Li A.; Chao, Z. RSC Adv., 2017; 7, 48275 - 48285].
[30]Традиционный способ приготовления гранулированных цеолитов осуществляют следующим образом: смешивают высокодисперсный цеолит со связующим материалом, а затем полученную смесь формуют в гранулы. Введение связующего материала в состав гранул снижает адсорбционную ёмкость и каталитическую активность цеолитов по сравнению с высокодисперсными цеолитами, а в ряде случаев не удается обеспечить механическую прочность получаемых таким образом гранулированных материалов
[31]Цеолит Na-ZSM-5h синтезировали в виде гранул без связующих веществ [Патент РФ №2739350. Гранулированный цеолит H-ZSM-5 без связующего и способ его получения/ Травкина О.С., Куватова Р. З., Кутепов Б. И., и др. // 2020]; его гранулы представляют собой единые сростки цеолитных кристаллов и обладают степенью кристалличности, близкой к 100%. Пористая структура гранул состоит из микропористой структуры самого цеолита ZSM-5 и мезо- и макропористой структуры, сформировавшейся между сростками кристаллов. Цеолит Na-ZSM-5h переводили в Н-форму ионным обменом в растворе NH4NO3с последующей прокалкой.
[32]Существенным преимуществом цеолита Na-ZSM-5h перед высокодисперсными цеолитами является то, что он синтезируется в гранулах. Гранулированный катализатор обладает лучшими физическими свойствами: не пылит, не слеживается, легко рассеивается и легко отделяется от реакционной массы фильтрованием (в отличие от высокодисперсного, который быстро забивает фильтр или проходит через полотно фильтра). Кроме того, готовые гранулы Na-ZSM-5h состоят только из цеолита ZSM-5, в них отсутствует связующее вещество.
[33]Комбинированная микро-мезо-макропористая кристаллическая структура цеолита Na-ZSM-5h высокостабильна и не разрушается в процессе ионного обмена катионов Na+ на H+.
[34]Использование предлагаемого способа имеет следующие преимущества:
[35]1) В близком гетерогенно-каталитическом способе [22] в качестве реагента используется легковоспламеняющийся диен, что создает сложности при его хранении и использовании. В предлагаемом способе в качестве реагента используется безопасный, стабильный 1,2-пропандиол. В литературе и патентах отсутствует информация о синтезе 3,4-замещенных фенилпирролов реакциями 1,2-диолов с анилином.
[36]2) В близком гетерогенно-каталитическом способе [22] синтез осуществляется в 2 этапа, в настоящем изобретении - в 1 этап.
[37]3) В близком гетерогенно-каталитическом способе [22] выход 3,4-диметил-1-фенилпиррола 1 - 11,2 %, в настоящем изобретении почти в 4,5 раза выше - 50,5 %.
[38]4) В близком гетерогенно-каталитическом способе [22] в качестве носителя активного компонента используют активированный уголь, обладающий низкой механической прочностью. Гранулированный цеолит в предлагаемом способе обладает улучшенными механическими свойствами.
[39]Гранулированный цеолитный катализатор H-ZSM-5h синтезируют следующим образом. Смешивают порошкообразный цеолит ZSM-5 и предварительно полученный аморфный алюмосиликат с мольным соотношением SiO2/Al2O3 = 30, увлажняют полученную смесь водой, формуют гранулы, затем их сушат и прокаливают в атмосфере воздуха. Полученные гранулы помещают в автоклав, в котором осуществляют гидротермальную кристаллизацию из реакционных смесей состава (3,0-4,0)Na2O ⋅(0,5-2,3)R ∙Al2O3 ⋅(60-90)SiO2 ⋅(450-900)H2O, где R - органический темплат, при 115±5°С в течение 48-72 часов.
[40]Полученные в результате гидротермальной кристаллизации цеолитные гранулы Nа-ZSM-5h дважды промывают водой, сушат и прокаливают при 550-600 °С в течение 3-4 ч. Затем гранулы подвергают ионному обмену и последующему прокаливанию с использованием стандартных методик.
[41]Реакцию проводят в автоклаве при автогенном давлении, 240-270°С, мольном соотношении анилин : 1,2-пропандиол = 1 : 2-5, в присутствии 5-20 мас.% катализатора H-ZSM-5h, в течение 6-12 ч, в бензоле.
[42]Продукты реакции экстрагируют хлористым метиленом и анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на модульном приборе SHIMADZU со спектрофотометрическим детектором SPD-20a. Условия съемки: колонка - Agilent C18 (4,6⋅250 мм), элюент-CH3CN/H2O - 80/20, скорость подачи элюента - 1 мл/мин.
[43]Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
[45]В металлический автоклав загружают 0.204 г (2.2 ммоль) анилина, 0.834 г (11.0 ммоль) 1,2-пропандиола, 1 мл бензола и 0.1038 г (10 % мас. в расчете на исходную смесь) цеолита H-ZSM-5h, автоклав герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф. Реакцию проводят при температуре 260°С в течение 9 ч при непрерывном вращении автоклава.
[46]После окончания реакции автоклав охлаждают до комнатной температуры, продукты реакции экстрагируют дихлорметаном, после отгонки растворителя анализируют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
[47]Конверсия анилина составляет 87 %, селективность образования 3,4-диметил-1-фенилпиррола (1) - 58 %.
[48]ПРИМЕРЫ 2-8. Аналогично примеру 1. Условия и результаты примеров представлены в таблице.
[50]Синтез 3,4-диметил-1-фенилпиррола (1) в присутствии иерархического цеолита H-ZSM-5h
[51]| № | Время,
ч | Анилин : 1,2-пропандиол, моль/моль | Кол-во катализатора,
% мас. | Т,
оС | Конверсия
анилина, | Селективность, % |
| АА | Х | ТГХА | 1 | Другие |
| 1 | 9 | 1:5 | 10 | 260 | 87 | 12 | 6 | 7 | 58 | 17 |
| 2 | 12 | 1:5 | 10 | 240 | 61 | 21 | 5 | 12 | 42 | 20 |
| 3 | 12 | 1:5 | 10 | 260 | 95 | 13 | 4 | 1 | 57 | 25 |
| 4 | 6 | 1:5 | 10 | 260 | 69 | 14 | 5 | 15 | 49 | 17 |
| 5 | 9 | 1:4 | 10 | 260 | 74 | 13 | 8 | 7 | 51 | 21 |
| 6 | 9 | 1:3 | 5 | 260 | 45 | 14 | 9 | 9 | 51 | 17 |
| 7 | 9 | 1:2 | 10 | 270 | 64 | 12 | 8 | 6 | 45 | 29 |
| 8 | 9 | 1:3 | 20 | 260 | 83 | 16 | 10 | 6 | 40 | 28 |
[52]АА - алкиланилины, Х - 3-метил-2-этилхинолин, ТГХА - 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амин
