[1]Изобретение относится к области клинической медицины, а именно к педиатрии и аллергологии-иммунологии, используется для первичной профилактики атопического дерматита (далее – АтД), одного из самых первых проявлений атопии у детей раннего возраста.
[2]На сегодняшний день существующая неблагоприятная ситуация, связанная с наличием пандемии аллергических заболеваний, связана с отсутствием научно обоснованной концепции лечения и особенно первичной профилактики (Всемирная статистика здравоохранения 2022: мониторинг состояния здоровья для достижения ЦУР, целей устойчивого развития, https://www.who.int/publications/i/item/9789240051157).
[3]Ежегодное увеличение числа детей, страдающих кожными и респираторными формами аллергии, тенденция раннего дебютирования и тяжелого течения заболевания в начале XXΙ века показали отсутствие эффективных программ профилактики. Исследования, проводимые во всем мире, фрагментарно отражают проблему лечения и профилактики аллергических заболеваний у детей. Успехи последних лет, основанные на традиционных подходах к лечению аллергии, регламентированные перечнем согласительных документов, к сожалению, не влияют на снижение эпидемических показателей (Тренева М.С., Пампура А.Н. Первичная профилактика атопического дерматита у детей: состояние проблемы и перспективы выхода из кризиса. Педиатрия. 2015; 4 (94):8–13).
[4]В настоящее время существует три направления профилактики аллергических заболеваний: первичная - предупреждение сенсибилизации с последующим развитием аллергических реакций по IgE-зависимому типу; вторичная - предупреждение клинических проявлений бронхообструктивного синдрома у детей, уже имеющих аллергическое заболевание, атопический дерматит, аллергический ринит; третичная - предупреждение обострений, прогрессирования уже сформировавшегося заболевания и профилактика осложнений (Атопический дерматит у детей: обновление 2019 (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России/ Москва; АДАИР, 2019; ООО «Полиграфическое объединение «Стандарт»,2019.-222 с.).
[5]До настоящего времени считалось, что меры, направленные на устранение контакта с причинно-значимыми аллергенами, послужат предотвращению развития аллергического заболевания в будущем. Однако анализ результатов крупномасштабных когортных исследований, проведенных в Европе за последние пятнадцать лет, подтвердил отсутствие убедительных доказательств.
[6]В последнее десятилетие наиболее перспективным и интенсивно изучаемым является направление изучения механизмов формирования толерантности на периферическом уровне в кишечнике. Эволюция микробиоты кишечника ребенка направлена на формирование баланса и динамического равновесия симбиотной флоры, что является основным механизмом формирования пищевой толерантности и поддержания Th1/Th2 равновесия (Крутихина С.Б., Яблокова Е.А., Галстян Л.А., Горелов А.В. Роль пребиотиков в формировании микробиома у детей первого года жизни // Фарматека. - 2022. - Т. 29. - №2. - C. 38-41. doi: 10.18565/pharmateca.2022.2.38-41. Харитонова Л.А., Григорьев К.И., Папышева О.В., Борзакова С.Н. Микробиота и здоровье ребенка: задачи медицинской практики. Рос вестн перинатол и педиатр 2022; 67:(1): 5–13. DOI: 10.21508/1027–4065–2022–67–1–5–13).
[7]Имея большой клинический опыт превентивного лечения детей с АтД, установлено, что временной промежуток формирования заболевания составляет не более 4-6 недель с момента рождения (Макарова С.Г., Намазова-Баранова Л.С., Ерешко О.А., Ясаков Д.С., Садчиков П.Е. Кишечная микробиота и аллергия. Про- и пребиотики в профилактике и лечении аллергических заболеваний. Педиатрическая фармакология. 2019; 16 (1): 7–18. doi: 10.15690/pf.v16i1.1999). Обратившись на прием к аллергологу-иммунологу с первыми морфологическими элементами АтД на 2-3 месяце жизни, это свидетельство уже сформированной формы иммунного ответа и время, отведенное для профилактических мер, к большому сожалению, упущено. Таким образом, главной задачей профилактики дебютирования АтД является превентивное лечение, направленное на формирование нормофлоры микробиоты кишечника ребенка первых недель жизни посредством проведения селективной фаговой деконтаминации (далее – СФД) госпитальных штаммов Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumonieae с наследственной предрасположенностью на основании клинических биомаркеров (Кашинская Т.С., Шахова Н.В. Ассоциация уровня специфических иммуноглобулинов Е к аллергенам и энтеротоксинам золотистого стафилококка со степенью тяжести атопического дерматита у детей 3-6 лет. Российский педиатрический журнал. 2022;3(1):139.).
[8]Из уровня техники известен способ прогнозирования степени тяжести атопического дерматита у детей (патент RU 2711746, опубл.: 21.01.2020, Бюл. № 3). У ребенка с атопическим дерматитом при поступлении в стационар определяют концентрацию интерлейкина-22 в сыворотке крови и при концентрации интерлейкина-22 от 35 пг/мл до 62 пг/мл прогнозируют легкую степень тяжести атопического дерматита, при концентрации от 63 пг/мл до 90 пг/мл прогнозируют среднюю степень, а при концентрации 91 пг/мл и выше прогнозируют тяжелую степень тяжести атопического дерматита.
[9]Недостатками данного способа являются:
[10]- прогнозирование тяжести уже развившегося заболевания, что исключает возможность прогнозировать дебют атопического дерматита у условно здорового ребенка;
[11]- способ является инвазивным;
[12]- является трудоемким для лабораторного и поликлинического кластера поликлинической сети;
[13]- является дорогостоящим.
[14]Известен способ вероятностного прогнозирования риска развития атопии у детей (патент RU 2477474, опубл. 10.03.2013, Бюл. № 7). Сущность изобретения заключается в определении функциональной активности рибосомных генов, локализованных в хромосомах группы D. При этом учитывают ряд анкетных данных, которым присваивают значения по балльной системе оценки пациента. Далее все показатели анкеты подставляют в формулу линейно-дискриминантной функции: y=b0+b1X1+b2X2+…+biXi, а затем полученное значение y подставляют в уравнение расчета вероятности развития атопии P=ey/(1+ey). По полученному значению P в % прогнозируют вероятность развития атопии у детей.
[15]Недостатками данного способа являются:
[16]- сложный и трудоемкий для первичного периодического звена здравоохранения (работа и анализ опросника);
[18]- трудоемкий логистически (лаборатории, проводящие генетические исследования находятся в крупных медицинских центрах);
[20]Из уровня техники известен способ прогнозирования риска развития атопического дерматита у детей (патент RU 2703546, опубл.: 21.10.2019, Бюл. № 30). В сыворотке крови определяют уровень эндотелина-1 и при его содержании более 0,62 фмоль/мл прогнозируют высокий риск развития атопического дерматита.
[21]Недостатками данного способа являются:
[22]- не прогнозирует дебют атопического дерматита у условно здорового ребенка;
[23]- является инвазивным;
[24]- является дорогостоящим.
[25]Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является разработка способа, позволяющего проводить полноценную первичную профилактику АтД и атопии в целом у детей с наследственной предрасположенностью.
[26]Техническим результатом является абсолютная точность прогнозирования не только АтД как дебютного заболевания, но и атопических заболеваний в целом.
[27]Данный результат достигается тем, что способ прогнозирования риска развития атопического дерматита у детей на основании клинических биомаркеров заключается в определении клинических признаков заболевания, определяют наследственную предрасположенность, характеризующуюся определением генеалогического индекса, уровень эозинофилов периферической крови первого послеродового скрининга и наличие функциональных гастроинтестинальных расстройств, при показателе генеалогического индекса 0-0,2 прогнозируют низкую группу риска, при показателе 0,3-0,5 – умеренную, при показателе 0,6-0,8 – выраженную и при показателе 0,9 – высокую, при уровне эозинофилов периферической крови первого послеродового скрининга, равному или превышающему 2%, прогнозируют формирование клинических признаков атопического дерматита в дальнейшем, при наличии функциональных гастроинтестинальных расстройств прогнозируют предрасположенность к атопии.
[28]Существенными принципиальными отличиями способа являются:
[29]- отсутствие инвазивных методов взятия биоматериалов у ребенка и параклинических методов исследования,
[30]- простота в исполнении и применении в рутинной работе педиатра первичного звена здравоохранения, так как определяется только на основании анамнеза заболевания и клинических проявлений.
[31]Базовым принципом изобретения является определение клинических признаков (биомаркеров) заболевания.
[32]У детей с наследственной предрасположенностью к АтД в первые четыре недели жизни идентифицируются клинические биомаркеры, на основании которых принимается решение для проведения превентивного лечения, позволяющего остановить дебютирование клинических симптомов заболевания.
[33]Клиническими биомаркерами атопии, позволяющими инициировать проведение превентивного курса лечения, являются:
[34]- наследственная предрасположенность с учетом даже незначительных проявлений у родственников до 3 степени родства и определение генеалогического индекса (Iо), который определяется по формуле: суммарное количество заболеваний у кровных родственников пробанда делится на общее число кровных родственников, где показатель 0-0,2 соответствует низкой группе риска, 0,3-0,5 – умеренной, 0,6-0,8 – выраженной и 0,9 – высокой. Расчет индекса генеалогической отягощённости проводился по формуле (З.С. Макарова, 1992):
[35]
[36]Повышенный уровень эозинофилов периферической крови (далее – ОП ЕОS) первого послеродового скрининга, равный или превышающий 2%, отражает внутриутробную сенсибилизацию плода и возможность формирования клинических признаков АтД в дальнейшем. Определение уровня ОП ЕОS 2% и более как биологический маркер воспаления основано на клиническом опыте и проспективном анализе более чем у 30000 тысяч детей, который выявил, что дебютирование и последующее развитие АтД происходит только у детей, уровень ОП ЕОS которых при скрининговом исследовании в первые сутки составляет 2% и более. У детей, уровень ОП ЕОS которых при скрининговом исследовании в первые сутки составляет менее 2%, развитие каких-либо АЗ не зафиксировано.
[37]Функциональные гастроинтестинальные расстройства (далее - ФГИР), проявляющиеся выраженными кишечными коликами, появлением патологических примесей в виде слизи, зелени, крови, снижением кратности дефекации, нарушением моторных функций. ФГИР у детей с наследственной предрасположенностью к атопии необходимо расценивать как проявления аллергической энтеропатии.
[38]В практической работе целесообразней ограничиваться наличием первых двух биомаркеров (наследственная предрасположенность - уровень Iо и показателя ОП ЕОS).
[39]Ограничение в рутинной практической работе двумя биомаркерами объясняется временным отсутствием клинических проявлений ФГИР, которые связаны с объективными причинами. К примеру, грудное вскармливание позволяет избежать проявлений у ребенка кишечных колик, патологических включений в кале (слизь, зелень, кровь), урежение кратности дефекации.
[40]Уровень ОП ЕОS в первые сутки жизни, равный и выше 2%, является показанием для проведения бактериологического исследования кала на 3-4 неделе жизни для последующего проведения коррекции нарушений микробиоциноза кишечника ребенка.
[41]Способ дает возможность на основании биомаркеров атопии проводить превентивную терапию детям из группы риска по развитию АтД, основой которой является СФД госпитальных штаммов Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumonieae. Формирование уникального и индивидуального состава микробиоты кишечника ребенка первых недель жизни сделает возможным сформирование иммунорегуляторного баланса и исключит возможность инициации атопического марша.
[42]В качестве практического обоснования определения биомаркеров атопии у детей первых недель жизни предоставляются два клинических примера.
[45]Дата осмотра: 20.06.2011 г.
[46]Жалобы: На момент осмотра жалобы на сыпь кожных покровов преимущественно на лице, редкие кишечные колики, исчезающие при применении препаратов группы семетикона. Осмотр профилактический.
[47]Allergic anamnesis: отец – аллергический ринит (АР), бабушка – пищевая аллергия (ПА), мама - хроническая крапивница (I биомаркер – наследственная предрасположенность Iо=0,4, что соответствует умеренному риску развития атопии).
[48]Anamnesis morbi briefly:Ребенок от 5 беременности 2 родов. Беременность протекала на фоне ХФПН, анемия л/с, ХГВУП. Роды срочные м – 3820, дл. тела 54 см., окр. гол. 34 см., окр. гр. кл. 35 см. Апгар 8/9б.
[49]| Эр | Hb | Цп | Рет | Тр | Лейк | П | С | Э | Б | Лимф | М |
| 5,44 | 181 | 0,9 | 34 | 300 | 11,0 | 2 | 45 | 4 | 1 | 39 | 9 |
[50](II биомаркер – уровень ОП ЕОS скрининговой крови в первые сутки у ребенка составил 4%, то есть более 2%).
[51]Вскармливание естественное, на 3 неделя жизни не яркие кишечные колики, исчезающие после приема эспумизаном (III биомаркер), на 3 месяце незначительные высыпания на лице, появляющиеся, по словам матери после употребления шоколада. Стул без патологических примесей регулярный.
[52]Обоснование для превентивного лечения наличие 3 клинических биомаркеров атопии (наследственная отягощенность Iо=0,5, уровень ОП ЕОS – 4%, наличие ФГИР – кишечные колики).
[53]От предложенной превентивной терапии мама отказалась, сославшись на хорошее общее состояние ребенка. Впоследствии были командированы в другой город на ПМЖ.
[54]Дата осмотра:12.05.2019 г.
[55]Жалобы: На обильное слезотечение, заложенность носа, единичный кашель. Причина обращения - подбор адекватной базисной терапии.
[56]Anamnesis morbi briefly: Из анамнеза девочка находилась на грудном вскармливании до двухлетнего возраста, до настоящего времени периодические ОРВИ. В 2018 г. дебютировал сезонный ринит, в 2019г. первые бронхообструкции.
[57]Диагноз: Аллергический ринит, интермиттирующий (J30.1), Бронхиальная астма, атопическая, дебютирование. (J45).
[58]Подобрана базисная терапия.
[61]Дата осмотра: 28.09.2017 г.
[62]Жалобы: На момент осмотра на периодические кишечные колики, исчезающие при применении препаратов группы семетикона, наличие в кале слизи и зелени, урежение акта дефекации до отсутствия более 3 суток. Осмотр консультативный.
[63]Allergic anamnesis: старший ребенок АтД в стадии ремиссии, отец АтД в детстве, бабушка БА, мама ПА (I биомаркер – наследственная предрасположенность Iо=0,5, что соответствует умеренному риску развития атопии).
[64]Anamnesis morbi briefly: Ребенок от 2 беременности 2 родов. Беременность протекала на фоне ХФПН, ХГВУП. Роды срочные м – 3510, дл. тела 53 см., окр. гол. 33 см., окр. гр. кл. 34 см. Апгар 8/9б.
[65]| Эр | Hb | Цп | Рет | Тр | Лейк | П | С | Э | Б | Лимф | М |
| 6,34 | 198 | 1,0 | 35 | 323 | 16,0 | 4 | 47 | 3 | 1 | 39 | 6 |
[66](II биомаркер – уровень ОП ЕОS скрининговой крови в первые сутки у ребенка составил 3%, то есть более 2%).
[67]Вскармливание естественное, на 4 неделя жизни периодические кишечные колики, исчезающие после приема эспумизаном (III биомаркер), на 2 месяце незначительные высыпания на лице, появляющиеся, по словам матери, после нарушения диеты «кормящей мамы». Стул – периодические задержки до 2 суток, периодически слизь, зелень.
[68]Обоснование для превентивного лечения - наличие 3 клинических биомаркеров атопии (наследственная отягощенность Iо=0,5, уровень ОП ЕОS – 3%, наличие ФГИР – кишечные колики).
[69]От предложенной превентивной терапии мама отказалась, сославшись на хорошее общее состояние ребенка. Далее ребенок наблюдался на педиатрическом участке.
[70]Дата осмотра: 12.05.2023 г.
[71]Жалобы: На обильное слезотечение, заложенность носа, единичный кашель. Причина обращения - подбор адекватной базисной терапии.
[72]Anamnesis morbi briefly: Из анамнеза находился на грудном вскармливании до 1,5-летнего возраста, до настоящего времени периодические ОРВИ.
[73]Диагноз: Аллергический ринит, интермиттирующий (J30.1),
[74]Подобрана базисная терапия.
[75]Таким образом, способ прогнозирования риска развития атопического дерматита у детей на основании клинических биомаркеров обеспечивает точность прогнозирования.
