[1]Изобретение относится к области медицины, кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии и может быть использовано для прогнозирования риска развития аортального стеноза (АС) у пациентов с врожденным пороком сердца: бикуспидальный аортальный клапан (ВПС:БАК) и дилатацией восходящего отдела аорты (ДВОА).
[2]Известен способ оценки кальциноза аортального клапана при помощи ультразвуковой денситометрии (патент РФ №2306104, опубл. 20.09.2007 г.), включающий выполнение ультразвукового исследования сердца на диагностической системе Nemio 35 (TOSHIBA) для визуализации используют стандартную кардиальную программу (IHeartA), кардиальный датчик - фазированную решетку и стандартные заводские настройки получения изображения: уровень Gain-80, частоту инсонации датчика - 2,5 МГц без применения 2-й гармоники; при этом изображение аортального клапана выводится из парастернальной позиции датчика с сечением по короткой оси, аортальный клапан оконтурируется включая клапанное кольцо по методу эллипса и после проведения ультразвуковой денситометрии с использованием программы 2Б-гистограммы оценивается значение показателя Mean.
[3]Недостатком известного способа является его трудоемкость и необходимость применения дорогостоящих приборов и диагностической системы.
[4]Также известен способ определения риска наличия кальциноза клапана аорты у пациентов 60 лет и старше (патент РФ №2754946, опубл. 08.09.2021 г.), который включает определение содержания аполипопротеина А-1 в сыворотке крови и расчет значения дискриминантной функции по формуле:
[5]Д=-4,6×АпоА-1+5,22, где:
[6]АпоА-1 - содержание АпоА-1 в сыворотке крови (г/л);
[7]если Д>0, пациента относят к группе имеющего кальциноз, при ДО пациента относят к группе не имеющего кальциноз клапана аорты.
[8]Недостатком известного способа являются возрастные ограничения, данный способ рассчитан только для пациентов старше 60 лет.
[9]Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание способа прогнозирования риска развития аортального стеноза у пациентов с бикуспидальным аортальным клапаном и дилатацией восходящего отдела аорты, позволяющего повысить достоверность и специфичность прогнозирования риска развития аортального стеноза.
[10]Указанный технический результат при реализации изобретения достигается тем, что в способе прогнозирования у пациента в сыворотке крови определяют биомаркеры кальциноза sRANKL и остеопротегерина, общий холестерин, креатинин; оценивают степень тяжести аортальной недостаточности (АН) по данным эхокардиографического исследования; далее рассчитывают логистическую функцию вероятности возникновения аортального стеноза по формуле:
[11]
[12]где р - вероятность возникновения аортального стеноза в %;
[13]X1 - пол пациента: мужской - 1, женский - 0;
[14]Х2 - АН: 0 - отсутствие регургитации/приклапанная, легкая - 1, умеренная - 2, тяжелая - 3;
[15]Х3 - значение креатинина в сыворотке крови в мкмоль/л;
[16]Х4 - значение общего холестерина в сыворотке крови в ммоль/л;
[17]Х5 - значение sRANKL в сыворотке крови в пмоль/л;
[18]Х6 - значение остеопротегерина в сыворотке крови в пмоль/л;
[19]-8,4972 - свободный член уравнения;
[20]полученное значение р>85% свидетельствует о развития аортального стеноза у пациентов с бикуспидальным аортальным клапаном и дилатацией восходящего отдела аорты.
[21]Основой заявленного способа является построение логистической регрессионной модели (прогностической модели), позволяющей получить вероятность риска развития аортального стеноза у пациентов с бикуспидальным аортальным клапаном и дилатацией восходящего отдела аорты.
[22]Для прогноза развития АС у пациентов с ВПС:БАК и ДВОА были построены логистические уравнения, при построении которых использовались количественные и качественные предикторы в различных сочетаниях, с пошаговым алгоритмом включения, позволивший получить несколько десятков уравнений логистической регрессии, из которых производился отбор уравнений, имеющего самые высокие значения верного предсказания-более 70%. Ниже представлено уравнение регрессии с наибольшей предсказательной ценностью совокупности предикторов:
[23]
[24]где р - вероятность возникновения аортального стеноза в %;
[25]X1 - пол пациента: мужской - 1, женский - 0;
[26]Х2 - аортальная недостаточность (АН): 0 - отсутствие аортальной регургитации/приклапанная, легкая - 1, умеренная - 2, тяжелая - 3;
[27]Х3 - значение креатинина в сыворотке крови в мкмоль/л;
[28]Х4 - значение общего холестерина в сыворотке крови в ммоль/л;
[29]Х5 - значение sRANKL в сыворотке крови в пмоль/л;
[30]Х6 - значение остеопротегерина в сыворотке крови в пмоль/л;
[31]-8,4972 - свободный член уравнения. Уровень значимости для включения предикторов в уравнение регрессии задавался таким, чтобы достигнутый уровень значимости критерия Вальда Хи-квадрат для каждого предиктора по окончании пошаговой процедуры не превышал 10%. Пошаговый порядок (Step) включения отобранных предикторов (Variable) в уравнение с указанием процента верного предсказания на каждом шаге и коэффициентов регрессии отражен в таблице 1, по которой можно проследить динамику предсказательной ценности предикторов и их совокупности при оценке уравнения логит-регрессии в целом. Соответствие модели и реальных данных оценивалось с использованием теста согласия Хосмера-Лемешова (Hosmer and Lemeshov Goodness-of-Fit Test). Для нашего уравнения уровень значимости теста согласия составил 0,2414, т.е. созданная модель является значимой.
[32]
[33]
[34]Площадь под ROC-кривой рассчитывалась для оценки качества полученной модели и составила для модели - 0,8556 (фиг. 1), данный результат площади под ROC-кривой говорит о высоком качестве представленной математической модели для прогнозирования риска развития АС у пациентов с ВПС:БАК и дилатацией аорты.
[35]ROC-кривая для модели прогнозирования развития АС у пациентов с ВПС:БАК и ДВОА на основе регрессионного анализа представлена на фиг. 1.
[36]Площадь под кривой на 3 шаге включения равна 0,8556.
[37]Для активного применения предлагаемой математической модели в практике нами был создан вероятностный калькулятор развития аортального стеноза у пациентов с врожденным пороком сердца: бикуспидальным аортальным клапаном и дилатацией восходящего отдела аорты с использованием стандартного табличного редактора MS Excel включенным в пакет программы MS Office 2007позволяющей интегрировать указанное выше уравнение и вносить в данный калькулятор индивидуальные числовые характеристики пациента по указанным выше критериям прогноза. В результате в числовом выражении в процентах автоматически отображается искомая величина «р», в случае ее превышения 85% у пациента с ВПС:БАК и ДВОА риск развития АС считается высоким.
[38]
[39]Проведенный много факторный анализ позволил определить, что для взаимосвязи аортального стеноза и дилатации аорты у пациентов с бикуспидальным АК наиболее неблагоприятной совокупностью факторов риска являются маркеры кальциноза: ОПГ и sRANKL, а также сывороточная концентрация креатинина и общего холестерина, кроме того, доказана роль АН как предиктора формирования АС.
[40]Пример осуществления предлагаемого способа
[41]Пример 1. Пациент М. 50 лет проходил стационарное лечение в кардиологическом отделении ФГБУ НМИЦ им В.А. Алмазова с диагнозом: ВПС. Бикуспидальный АК. Гипертоническая болезнь II ст., риск ССО 3. Помимо стандартного общеклинического обследования пациенту М. был проведен анализ лабораторных показателей: уровень креатинина составил 78 мкмоль/л, уровень холестерина 5.5 ммоль/л, уровень sRANKL 0.59 пмоль/л, уровень остеопротегерина 8.1 пмоль/л, также было выполнено эхокардио графическое исследование: выявлен бикуспидальный АК, аортальная недостаточность 1 степени, размер восходящей аорты составил 44 мм, скорость на АК составила 1.7 м/с. С помощью предлагаемой математической модели прогнозирования встроенной в программу MS Excel, 2007 был проведен расчет вероятности развития АС у данного пациента, риск развития составил 94.3%, что является высокой градацией риска. В дальнейшем пациент ежегодно наблюдался и обследовался в ФГБУ НМИЦ им В.А. Алмазова, показаний к оперативному лечению до настоящего времени выявлено не было. Через 5 лет при выполнении эхокардиографического исследования был выявлен легкий АС, скорость на АК составила 2.4 м/с.
[42]Принято решение по окончании экспертизы материалов заявки осуществлять прогнозирование развития аортального стеноза у пациентов с бикуспидальным аортальным клапаном и дилатацией аорты по предлагаемому способу с целью снижения риска осложнений и своевременного направления пациентов на оперативное лечение.
