[1]Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения сульфаниламида (стрептоцида).
[2]Известны способы получения сульфаниламида (стрептоцида), по которому осуществляют последовательные операции по получению сульфаниламида (стрептоцида) из формилсульфаниламида его омылением в щелочной среде при обычном или повышенном давлении и при высокой температуре (см. патент №4639 (322356) (дата опубликования описания 28.02.1945, патент №4782 (332102) (дата опубликования описания 31.10.1945, патент №4896 (334613) (дата опубликования описания 28.02.1946, патент №103791 от 26.10.1948 г., патент №4708977/04 (дата опубликования описания 27.04.2000 г., патент №525668 (дата опубликования описания 15.12.1976 г.).
[3]В известных способах синтеза получают продукт, не позволяющий его использовать в фармацевтической промышленности в связи с его несоответствием показателям качества, предъявляемым Государственной Фармакопеей XIII.
[4]Недостатком известных способов является также использование на начальной стадии отсутствующего и не производящегося сырья для получения сульфаниламида (стрептоцида).
[5]Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в повышении качества конечного продукта для получения фармакопейного стрептоцида, отвечающего нормам и требованиям Государственной Фармакопеи XIII издания, который может быть использован в фармацевтической промышленности для изготовления как нестерильных, так и стерильных готовых лекарственных форм, содержащих сульфаниламид (стрептоцид).
[6]Технический результат достигается тем, что в способе получения сульфаниламида (стрептоцида) реакционную массу из водно-спиртового раствора на основе изопропилового спирта с процентным содержанием 75-95% и технического сульфаниламида (стрептоцида) нагревают до температуры 75±10°С с последующей выдержкой, охлаждением до температуры 15±5°С и сушкой при температуре 105±15°С до содержания влаги не более 0,5%.
[7]Для получения технического сульфаниламида (стрептоцида) хлорсульфируют фенилметилуретан, из полученного пара-карбометоксиаминобензолсульфохлорида, путем амидирования получают пара-уретиланбензолсульфамид, который омыляют в водном растворе гидроксида натрия.
[8]Сущность способа получения сульфаниламида (стрептоцида) состоит в следующем.
[9]Стадия получения пара-карбометоксиаминобензолсульфохлорида (пара-уретиланбензолсульфохлорида) формулы
[10]
[11]хлорсульфированием фенилметилуретана.
[12]В реактор загружается (1000,0-1400,0) л хлорсульфоновой кислоты и охлаждается до температуры 10±5°С.
[13]Фенилметилуретан в количестве (500,0-600,0) кг предварительно измельчается в дробилке и загружается в реактор. Во время загрузки поддерживается температура реакционной массы (35±10)°С. По окончании загрузки фенилметилуретана реакционная масса нагревается до температуры (45±5)°С и выдерживается при перемешивании в течение (1-2) часов. По окончании выдержки реакционная масса охлаждается до температуры (20±5)°С, при достижении температуры реакционной массы (суспензии) до указанной температуры отбирается проба для определения сульфохлорида, которое должно быть не менее 43% (объемных).
[14]Реакционная масса подвергается разложению водой, при этом температура подаваемой суспензии через нутч-фильтр должна быть в пределах (30±10)°С. Полученная суспензия отжимается, промывается на нутч-фильтре до рН - 6,5÷8,0.
[15]Полученный сульфохлорид передается на стадию получения пара-уретиланбензолсульфамида.
[16]Стадия получения пара-уретиланбензолсульфамида формулы
[17]
[18]путем амидирования пара-карбометоксиаминобензолсульфохлорида (пара-уретиланбензолсульфохлорида, суспензия сульфохлорида).
[19]В реактор загружается (800,0-1000,0) л аммиака и сульфохлорид с предыдущей операции в количестве (3000,0-3500,0) л. Загрузка сульфохлорида ведется постепенно в течение (30-90) минут при температуре реакционной массы (25±10)°С. По окончании загрузки суспензии сульфохлорида дается выдержка при перемешивании и температуре (25±10)°С в течение (20-40) минут.
[20]По окончании выдержки отбирается проба реакционной массы для определения щелочной среды, рН среды должен быть (8,0-11,0).
[21]После окончания выдержки отбирается проба реакционной массы на определение конца амидирования - отсутствие непрореагировавшего сульфохлорида, определение содержания карбометоксисульфаниловой кислоты в маточном растворе, количество которой должно быть не более (0,5-1,5)г/100 мл, свободного аммиака, количество которого должно быть (0,5-2,0)г/100 мл.
[22]При положительном анализе реакционная масса охлаждается при перемешивании до температуры (35±10)°С. Затем проводится фильтрация и промывка водой. В реактор загружается промытая паста пара-уретиланбензолсульфамида и (1400,0-1600,0) л воды, реакционная масса перемешивается до образования однородной суспензии. Затем суспензия фильтруется и проводится повторная промывка пасты пара-уретиланбензолсульфамида водой.
[23]После промывки паста пара-уретиланбензолсульфамида направляется в реактор, где с добавлением в нее воды в количестве (1400,0-2100,0) л ведется перемешивание в течение (10-30) минут до образования однородной суспензии.
[24]Полученная суспензия передается на стадию получения технического сульфаниламида (стрептоцида).
[25]Стадия получения сульфаниламида (стрептоцида) технического формулы
[26]
[27]омылением пара-уретиланбензолсульфамида в водном растворе гидроксида натрия.
[28]В реактор загружается раствор гидроксида натрия в количестве (550,0-700,0) л. и полученная с предыдущей операции суспензия пара-уретиланбензолсульфамида. Реакционная масса перемешивается до полного растворения пара-уретиланбензолсульфамида. По окончании перемешивания отбирается проба реакционной массы для определения концентрации едкого натра и пара-уретиланбензолсульфамида. Концентрация щелочи в реакционной массе должна быть (10,0-14,0)% (объемных) и содержание пара-уретиланбензолсульфамида должно быть (20-35)% (объемных) в пересчете на сульфаниламид (стрептоцид).
[29]При положительном результате анализа реакционная масса нагревается при перемешивании до температуры (120±15)°С.
[30]Процесс омыления ведется при давлении не выше 300 кПа в течение (4,5-5,5) часов с постоянным перемешиванием. По окончании выдержки реакционная масса охлаждается до температуры (80±10)°С и отбирается проба для определения окончания процесса по растворимости продукта в соляной кислоте.
[31]При положительном результате анализа (отсутствие неомыленного пара-уретиланбензолсульфамида) реакционная масса перемещается в реактор-кристаллизатор, из которого отбирается проба реакционной массы на определение выделения технического стрептоцида (отсутствие натриевой соли сульфаниламида).
[32]При положительном результате анализа для получения однородных по форме кристаллов сульфаниламида (стрептоцида) технического, реакционная масса нагревается до температуры (90±5)°С, при заданной температуре дается выдержка при перемешивании в течение (1,0-2,5) часов. После чего реакционная масса самоохлаждается до температуры (65±5)°С, а затем охлаждается через рубашку реактора до температуры (20±10)°С.
[33]При достижении температуры реакционной массы (20±10)°С отбирается проба на определение содержания «диазотирующих» веществ в маточном растворе.
[34]При содержании «диазотирующих» веществ в маточном растворе менее 2 г/ 100 мл реакционная масса отжимается и промывается на нутч-фильтре от соды. По окончании промывки стрептоцида технического отбирается проба на определение: соды в пасте (не более 1,5%), растворимости продукта в 8% соляной кислоте (полная растворимость), содержание сульфаниламида (стрептоцида) (не менее 85%).
[35]Далее полученная паста сульфаниламида (стрептоцида) технического направляется на стадию получения фармакопейного стрептоцида.
[36]Стадия получения фармакопейного сульфаниламида (стрептоцида) формулы
[37]
[38]перекристаллизацией технического сульфаниламида (стрептоцида) в водно-спиртовом растворе.
[39]В реактор загружается водный раствор изопропилового спирта с процентным содержанием спирта (75-95)% и (90,0-110,0) кг сульфаниламида (стрептоцида) технического. Реакционная масса нагревается до температуры (75±10)°С, дается выдержка при этой температуре и перемешивании в течение (10-30) минут.
[40]После окончания выдержки реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор. В кристаллизаторе реакционная масса охлаждается до температуры (15±5)°С, после чего перемещается на центрифугу и отжимается.
[41]Из центрифуги отбирается проба пасты сульфаниламида (стрептоцида) для определения содержания хлоридов, сульфатов, влаги, содержание хлоридов должно быть не более 0,02%, сульфатов - не более 0,02%, влаги - не более 20%.
[42]При положительном результате паста сульфаниламида (стрептоцида) фармакопейного передается на стадию сушки.
[43]Сульфаниламид (стрептоцид) сушится при температуре (105±15)°С. Сушка проводится до содержания влаги не более 0,5%.
[44]Получение фармакопейного сульфаниламида (стрептоцида) возможно, минуя стадии синтеза (ТП-1–ТП-3), путем перекристаллизации товарного технического сульфаниламида (стрептоцида) способами, описанными на стадии ТП-4.
[45]При несоответствии сульфаниламида (стрептоцида) фармакопейного по содержанию хлоридов, сульфатов проводится промывка очищенной водой.
