[1]Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения сульфаниламида (стрептоцида).
[2]Известны способы получения сульфаниламида (стрептоцида), по которому осуществляют последовательные операции по получению сульфаниламида (стрептоцида) из формилсульфаниламида его омылением в щелочной среде при обычном или повышенном давлении и при высокой температуре (см. патент №4639 (322356) (дата опубликования описания 28.02.1945, патент №4782 (332102) (дата опубликования описания 31.10.1945, патент №4896 (334613) (дата опубликования описания 28.02.1946, патент №103791 от 26.10.1948 г., патент №4708977/04 (дата опубликования описания 27.04.2000 г., патент №525668 (дата опубликования описания 15.12.1976 г.).
[3]В известных способах синтеза получают продукт, не позволяющий его использование в фармацевтической промышленности в связи с его несоответствием показателям качества, предъявляемым Государственной Фармакопеей XIII.
[4]Недостатком известных способов является также использование на начальной стадии отсутствующего и не производящегося сырья для получения сульфаниламида (стрептоцида).
[5]Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в повышении качества конечного продукта, отвечающего нормам и требованиям Государственной Фармакопеи XIII издания, который может быть использован в фармацевтической промышленности для изготовления как нестерильных, так и стерильных готовых лекарственных форм, содержащих сульфаниламид (стрептоцид).
[6]Технический результат достигается тем, что способ получения сульфаниламида (стрептоцида), осуществляется следующим образом: в реактор загружается очищенная вода и технический сульфаниламид (стрептоцида), реакционная масса нагревается до температуры 75±10°С при pH 6,0-8,0, далее в реактор загружается осветляющий уголь с последующим нагревом при перемешивании до температуры 95±15°С и выдержкой в течение 10-30 минут, затем реакционная масса поступает в кристаллизатор, охлаждается до температуры 20±5°С и выдерживается 1,5-2,0 часа, далее по окончании выдержки полученная паста отжимается на центрифуге, промывается очищенной водой, передается на сушку, которая проводится при температуре 105±15°С до содержания остаточной влаги в сульфаниламиде не более 0,5%.
[7]Для получения технического сульфаниламида (стрептоцида) хлор сульфируют фенилметилуретан, из полученного пара-карбометоксиаминобензолсульфохлорида путем амидирования получают пара-уретиланбензолсульфамид, который омыляют в водном растворе гидроксида натрия.
[8]Сущность способа получения сульфаниламида (стрептоцида) состоит в следующем.
[9]Стадия получения пара-карбометоксиаминобензолсульфохлорида (пара-уретиланбензолсульфохлорида) формулы
[10]
[11]хлорсульфированием фенилметилуретана.
[12]В реактор загружается (1000,0-1400,0) л хлорсульфоновой кислоты и охлаждается до температуры 10±5°С.
[13]Фенилметилуретан в количестве (500,0-600,0) кг предварительно измельчается в дробилке и загружается в реактор. Во время загрузки поддерживается температура реакционной массы (35±10)°С. По окончании загрузки фенилметилуретана реакционная масса нагревается до температуры (45±5)°С и выдерживается при перемешивании в течение (1-2) часов. По окончании выдержки реакционная масса охлаждается до температуры (20±5)°С, при достижении температуры реакционной массы (суспензии) до указанной температуры отбирается проба для определения сульфохлорида, которого должно быть не менее 43% (объемных).
[14]Реакционная масса подвергается разложению водой, при этом температура подаваемой суспензии через нутч-фильтр должна быть в пределах (30±10)°С. Полученная суспензия отжимается, промывается на нутч-фильтре до pH 6,5÷8,0
[15]Полученный сульфохлорид передается на стадию получения пара-уретиланбензолсульфамида.
[16]Стадия получения пара-уретиланбензолсульфамида формулы
[17]
[18]путем амидирования пара-карбометоксиаминобензолсульфохлорида (пара-уретиланбензолсульфохлорида, суспензия сульфохлорида)
[19]В реактор загружается (800,0-1000,0) л аммиака и сульфохлорид с предыдущей операции в количестве (3000,0-3500,0) л. Загрузка сульфохлорида ведется постепенно в течение (30-90) минут при температуре реакционной массы (25±10)°С. По окончании загрузки суспензии сульфохлорида дается выдержка при перемешивании и температуре (25±10)°С в течение (20-40) минут.
[20]По окончании выдержки отбирается проба реакционной массы для определения щелочной среды, pH среды должен быть (8,0-11,0).
[21]После окончания выдержки отбирается проба реакционной массы на определение конца амидирования - отсутствие непрореагировавшего сульфохлорида, определение содержания карбометоксисульфаниловой кислоты в маточном растворе, количество которой должно быть не более (0,5-1,5) г/100 мл, свободного аммиака, количество которого должно быть (0,5-2,0) г/100 мл.
[22]При положительном анализе реакционная масса охлаждается при перемешивании до температуры (35±10)°С. Затем проводится фильтрация и промывка водой. В реактор загружается промытая паста пара-уретиланбензолсульфамида и (1400,0-1600,0) л воды, реакционная масса перемешивается до образования однородной суспензии. Затем суспензия фильтруется и проводится повторная промывка пасты пара-уретиланбензолсульфамида водой.
[23]После промывки паста пара-уретиланбензолсульфамида направляется в реактор, где с добавлением в нее воды в количестве (1400,0-2100,0) л ведется перемешивание в течение (10-30) минут до образования однородной суспензии.
[24]Полученная суспензия передается на стадию получения технического сульфаниламида (стрептоцида).
[25]Стадия получения сульфаниламида (стрептоцида) технического формулы
[26]
[27]омылением пара-уретиланбензолсульфамида в водном растворе гидроксида натрия
[28]В реактор загружается раствор гидроксида натрия в количестве (550,0-700,0) л и полученная с предыдущей операции суспензия пара-уретиланбензолсульфамида. Реакционная масса перемешивается до полного растворения пара-уретиланбензолсульфамида. По окончании перемешивания отбирается проба реакционной массы для определения концентрации едкого натра и пара-уретиланбензолсульфамида. Концентрация щелочи в реакционной массе должна быть (10,0-14,0)% (объемных) и содержание пара-уретиланбензолсульфамида должно быть (20-35)% (объемных) в пересчете на сульфаниламид (стрептоцид).
[29]При положительном результате анализа реакционная масса нагревается при перемешивании до температуры (120±15)°С.
[30]Процесс омыления ведется при давлении не выше 300 кПа в течение (4,5-5,5) часов с постоянным перемешиванием. По окончании выдержки реакционная масса охлаждается до температуры (80±10)°С и отбирается проба для определения окончания процесса по растворимости продукта в соляной кислоте.
[31]При положительном результате анализа (отсутствие неомыленного пара-уретиланбензолсульфамида) реакционная масса перемещается в реактор-кристаллизатор, и которого отбирается проба реакционной массы на определение выделения технического стрептоцида (отсутствие натриевой соли сульфаниламида).
[32]При положительном результате анализа для получения однородных по форме кристаллов сульфаниламида (стрептоцида) технического, реакционная масса нагревается до температуры (90±5)°С, при заданной температуре дается выдержка при перемешивании в течение (1,0-2,5) часов. После чего реакционная масса самоохлаждается до температуры (65±5)°С, а затем охлаждается через рубашку реактора до температуры (20±10)°С.
[33]При достижении температуры реакционной массы (20±10)°С отбирается проба на определение содержания «диазотирующих» веществ в маточном растворе.
[34]При содержании «диазотирующих» веществ в маточном растворе менее 2 г/100 мл реакционная масса отжимается и промывается на нутч-фильтре от соды. По окончании промывки стрептоцида технического отбирается проба на определение: соды в пасте (не более 1,5%), растворимости продукта в 8% соляной кислоте (полная растворимость), содержание сульфаниламида (стрептоцида) (не менее 85%).
[35]Далее полученная паста сульфаниламида (стрептоцида) технического направляется на стадию получения фармакопейного стрептоцида.
[36]Стадия получения фармакопейного сульфаниламида (стрептоцида) формулы
[37]
[38]перекристаллизацией технического сульфаниламида (стрептоцида) в очищенной воде
[39]В реактор загружается (900,0-1100,0) л очищенной воды, (90,0-110,0) кг сульфаниламида (стрептоцида) технического. Реакционная масса нагревается до температуры (75±10)°С. Отбирается проба реакционной массы на pH среды по универсальной индикаторной бумаге и по pH-метру, которое должно быть (6,0-8,0).
[40]В реактор загружается (5,0-10,0) кг осветляющего угля, реакционная масса нагревается при перемешивании до температуры (95±15)°С и дается выдержка при этой температуре в течение (10-30) минут.
[41]После окончания выдержки реакционная масса перемещается в кристаллизатор и самоохлаждается при перемешивании в течение (1,5-3,0) часов. Затем реакционная масса принудительно охлаждается до температуры (20±5)°С и дается выдержка при этой температуре в течение (1,5-2,0) часов.
[42]После окончания выдержки реакционная масса перемещается из кристаллизатора на центрифугу и отжимается.
[43]Отбирается проба пасты сульфаниламида (стрептоцида) для определения содержания хлоридов и сульфатов, содержание хлоридов должно быть не более 0,02%, сульфатов - не более 0,02%.
[44]При отрицательном результате анализа проводится дополнительная промывка пасты очищенной водой до положительного результата.
[45]После окончания промывки паста фармакопейного сульфаниламида (стрептоцида) сдается в лабораторию для определения температуры плавления (164-167)°С и влаги (не более 20%).
[46]При положительном результате паста сульфаниламида (стрептоцида) фармакопейного передается на стадию сушки.
[47]Сульфаниламид (стрептоцид) сушится при температуре (105±15)°С. Сушка проводится до содержания влаги не более 0,5%.
[48]Следует отметить, что выход целевого продукта по указанному способу составляет 95,6-96,0%.
[49]Проведены исследования химического анализа, полученного заявленным способом сульфаниламида, которые включали в себя оценку качества лекарственного средства по множеству показателей, в частности устанавливалась подлинность лекарственного средства, анализировалась его чистота, проводились количественные определения на соответствие показателей требованиям ГФ XIII. На основании полученных данных можно сделать вывод о соответствии лекарственного средства требованиям ГФ XIII. Результаты показателей качества лекарственного препарата, выпускаемого согласно фармакопейной статьи предприятия и регистрационного удостоверения (ЛС-005681/08-210708, изм. 1, 2, 3) и требования на соответствие ГФ XIII, представлены таблице №1.
[50]
[51]
[52]
[53]
[54]
[55]Из данных таблицы 1 видно, что полученный заявленным способом стрептоцид отвечает всем требованиям ГФ XIII.
[56]Кроме того, заявленным способом получается чистый продукт - субстанция сульфаниламида, свойства которого соответствуют качественным и количественным показателям ГФ XIII, а по количеству примесей (п. 4 согласно табл. 1) показатели качества выше фармакопейного.
[57]Согласно заявленному способу получения сульфаниламида (стрептоцида) получают повышение качества продукта - субстанции, которую можно использовать в фармакопейной промышленности, тем самым достигается технический результат за счет технологических приемов получения с пониженным содержанием примесей и увеличением выхода готового продукта.
