[2]Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство в форме ректальных суппозиториев для лечения геморроя, проктита и иных воспалительных проктологических заболеваний. Лекарственное средство относится к препаратам, регулирующим тонус венул, улучшающим местную трофику тканей и снижающим воспалительные реакции в тканях.
[3]Изобретение обеспечивает противовоспалительное, антимикробное, местное обезболивающее, регенерирующее действие, а также обладает хорошей проникающей способностью.
[4]Предшествующий уровень техники
[5]Разнообразие лекарственных препаратов, применяемых в терапии геморроя, проктита и иных проктологических заболеваний, свидетельствует о том, что его лечение до сих пор остается нерешенной проблемой современной медицины. В лечении геморроя, проктита и иных проктологических заболеваний применяются многочисленные лекарственные препараты, в том числе и препараты растительного происхождения. Важное место в комплексной терапии отводится эффективным, а главное безопасным суппозиториям с природными компонентами, которые благодаря сложному химическому составу обладают широким спектром биологической активности. Природные компоненты широко применяются в официальной и народной медицине для профилактики и лечения различных заболеваний.
[6]Из уровня техники известен патент FR 6967M, 1969 г., в котором впервые показана возможность применения диосмина (7-[[6-O-(-дезокси-альфа-L-маннопиранозил)-бета-D-глюкопиранозил]окси]-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-она), полученного дегидрированием гесперидина (3′,5,7-тригидрокси-4′-метоксифлавонон-7-рамноглюкозида), а также фармацевтическая композиция, содержащая диосмин в качестве действующего вещества отдельно и в комбинации с гесперидином и цитрофлавоноидами для лечения патологий, связанных с ломкостью капилляров. Известная фармацевтическая композиция может быть выполнена в различных лекарственных формах в виде: капсул, таблеток, гранул, суспензии, крема, суппозиторий. Соотношение диосмин:гесперидин:цитрофлавоноиды в композиции составляет 1:1:0,5 (в мас. ч.).
[7]Таблетки по известному изобретению содержат:
[8]| Диосмин | 100 мг |
| Гесперидин | 100 мг |
| Цитрофлавоноиды | 50 мг |
| Крахмал рисовый | 40 мг |
| Тальк | остальное |
[9]Свечи по известному изобретению содержат:
[10]| Диосмин | 0,100 г |
| Гесперидин | 0,100 г |
| Цитрофлавоноиды | 0,050 г |
| Глицериды полусинтетические | до 3 г |
[11]Фармакологическое действие диосмина проявляется в повышении венозного тонуса, резистентности капилляров, уменьшении венозного застоя, проницаемости капилляров и улучшении микроциркуляции (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: «РЛС-2002», с.305).
[12]Диосмин-биофлавоноид в комбинации с гесперидином оказывает венотонизирующее и ангиопротективное действие, повышает тонус и уменьшает растяжимость вен, что способствует снижению венозного застоя; понижает проницаемость капилляров и увеличивает их резистентность; улучшает микроциркуляцию и лимфоотток. Сочетание диосмина с гесперидином обеспечивает достаточно высокое фармакологическое действие. Однако гесперидин по инструкции может вызывать нарушения пищеварения, проявляющиеся как отрыжка, изжога и чувство давления в животе, а также симптомы нейровегетативных нарушении. Применение препаратов, содержащих гесперидин, при обострении геморроя не заменяет специфического лечения других анальных нарушений.
[13]Из уровня техники известен патент CN 1823807 на изобретение, опубликованный 30.08.2006. Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме суппозитория, которая содержит в качестве активных веществ микронизированный диосмин и гесперидин. Состав суппозитория, массой 0,5-5 г, в г:
[14]| Диосмин | 0,002-4,8 |
| Гесперидин | 0,0005-1 |
| Основа для суппозиториев | 0,01-5 |
| Дополнительные агенты | 0-3 |
[15]Основа для суппозитория содержит: масло какао, полусинтетические глицериды жирных кислот, глицерожелатин, полиэтиленгликоль, сложный эфир полиоксиэтилен моностеарат, один или более из любых их смесей.
[16]В качестве дополнительных агентов используют: отверждающие агенты, загустители, ускорители абсорбции, антиоксиданты, консерванты, один или более из любых их смесей.
[17]Известна заявка № PCT/RU 2013/000273 на изобретение «Комбинированный препарат «Гемодан» для лечения проктологических, урологических и гинекологических заболеваний» в форме суппозитория, который содержит в качестве действующего вещества диосмин и фармацевтически приемлемую основу суппозитория глицериды жирных кислот, и дополнительно содержит биологически активные действующие вещества - экстракт лечебной грязи озера Тамбукан, камеллин при общей массе суппозитория от 1,0 до 3,0 г и следующем соотношении компонентов, в г:
[18]| Диосмин | 0,05-0,2 |
| Экстракт лечебной грязи озера Тамбукан | 0,1-0,3 |
| Камеллин (Экстракт зеленого чая) | 0,05-0,2 |
[19]Суппозиторная основа:
[20]| Глицериды жирных кислот | остальное |
[21]Раскрытие изобретения
[22]Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в расширении сырьевой базы для производства лекарственной формы в виде суппозиторий, содержащей диосмин и вспомогательные вещества для лечения геморроя, проктита и иных воспалительных проктологических заболеваний в удобной для применения лекарственной форме, при этом дополнительно используют растительные компоненты.
[23]Технический результат, достигаемый при реализации заявленного изобретения, заключается в повышении терапевтической эффективности лечения проктологических заболеваний путем купирования воспалительных процессов в тканях, явлений отека, зуда, жжения и увеличения периода ремиссии. Лекарственное средство восстанавливает нормальное состояние тканей аноректальной области и обладает высокой эффективностью при отсутствии побочных эффектов и осложнений, сочетание активного действующего вещества - диосмин с активными натуральными добавками обеспечивает комплексное воздействие на все органы аноректальной области и, как следствие, - улучшение венозного оттока и достижение стойкого лечебного эффекта.
[24]Указанный технический результат достигается тем, что средство в виде суппозитория для лечения геморроя, проктита и иных воспалительных проктологических заболеваний содержит в качестве действующих веществ диосмин, экстракт зеленого чая и декспантенол, а в качестве вспомогательных веществ эмульгатор и глицериды жирных кислот, при общей массе суппозитория от 1,35 до 3,65 г и следующем соотношении компонентов, в г:
[25]| Диосмин | 0,3-0,65 |
| Декспантенол | 0,05-0,2 |
| Экстракт зеленого чая | 0,05-0,2 |
| Эмульгатор | 0,0135-0,1825 |
| Глицериды жирных кислот | остальное |
[26]Суппозитории ректальные в качестве глицеридов жирных кислот содержат твердый жир, витепсол или суппосир.
[27]При этом полученные суппозитории имеют следующие физико-химические характеристики:
[28]Цвет - светло-желтый.
[29]Форма суппозиториев - торпедовидная с гладкой воскообразной поверхностью.
[30]Температура плавления - не выше 35°С.
[31]Время полной деформации - не более 15 мин.
[32]Препарат относится к классу веществ, регулирующих тонус венул, улучшающих местную трофику тканей и снижающих воспалительные реакции в тканях.
[33]Механизм лечебного действия препарата связан со стабилизацией клеточной мембраны микроциркуляторного русла, улучшением реологических свойств в капиллярной сети аноректальной зоны и в блокировании воспалительной реакции в области формирования геморроидальных узлов, что в конечном итоге приводит к остановке патологических процессов в аноректальной области, нормализации тканевого метаболизма и обратному развитию патологических процессов.
[34]Препарат оказывает комплексное терапевтическое действие на ткани и обеспечивает антимикробное, местное обезболивающее, противовоспалительное, ранозаживляющее, адаптогенное, противоопухолевое действия.
[35]Подбор целевых добавок и фармацевтически приемлемой основы для заявляемой лекарственной формы осуществлялся экспериментальным путем.
[36]Следует отметить, что фармакологические свойства отдельных компонентов лекарственного препарата в данной комбинации дают высокий терапевтический эффект, что подтверждается доклиническими испытаниями препарата.
[37]Введение в препарат для лечения геморроя, проктита и иных воспалительных проктологических заболеваний диосмина способствует повышению тонуса вен, уменьшает венозный застой и объем венозного стаза. Кроме того, его содержание в указанной дозе оказывает сосудосуживающее действие на вены и носит дозозависимый характер, тем самым увеличивается резистентность капилляров, уменьшается их проницаемость, улучшается микроциркуляция тканей. Диосмин обладает ангиопротективным действием, в результате которого повышается сосудистое сопротивление, систолическое и диастолическое давление при ортостатической гипертензии в послеоперационном периоде, улучшается лимфатический дренаж сосудов.
[38]Использование в препарате в качестве целевой добавки декспантенола стимулирует регенерацию кожи, слизистых оболочек, нормализует клеточный метаболизм, ускоряет митоз и увеличивает прочность коллагеновых волокон, оказывает регенерирующее, метаболическое и слабое противовоспалительное действие.
[39]Введение в состав суппозиториев активного природного антиоксиданта экстракта зеленого чая (камеллин), предупреждает повреждение клеточных структур свободными радикалами, оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие. Субстанция камеллина производится из сухого экстракта зеленого чая, получаемого из листьев Чая китайского (Camellia sinensis), семейства Theaceae, no внешнему виду представляет собой мелкодисперсный порошок от зеленовато-коричневого до темно-коричневого цвета со слабым специфическим запахом. Камеллин содержит в своем составе природные полифенольные соединения, имеющие основную структуру C6-C3-C6 в количестве не менее 75%. Основными веществами являются производные флаван-3-ола, представленные эпикатехином, катехина галлатом, эпикатехингаллатом, галлокатехина галлатом и производные флаванон-3-ола, кверцетин, дигидрокверцетин.
[40]Идентификация и определение количественного содержания суммы полифенолов основаны на окислительно-восстановительных реакциях, обеспеченных фенольными группами. Антиоксидантные свойства обусловлены наличием большого числа фенольных групп в структуре катехинов зеленого чая, которые являются «ловушками» свободных радикалов (Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные биоантиоксиданты - Новосибирск, 2003). По фармакологическому действию полифенолы субстанции камеллин являются мощными природными антиоксидантами, обладающими широким спектром биологической активности.
[41]Использование в препарате эмульгатора обеспечивает возможность получения лекарственной формы высокого качества, позволяет достигать однородное распределение лекарственных веществ в прямой кишке человека, уменьшает хрупкость основы, оказывает влияние на скорость высвобождения действующих веществ, пролонгируя действие этих веществ на организм. Количественный показатель эмульгатора в пределах 0,0135-0,1825 г достаточен и необходим для обеспечения лекарственной формы высокого качества в суппозитории массой от 1,35 до 3,65 г.
[42]Осуществление изобретения
[43]Технология изготовления суппозиториев заключается в следующем.
[44]Подготовленные компоненты загружают в емкость для приготовления суппозиторной массы, где происходит расплавление и перемешивание компонентов.
[45]Основа для суппозиториев - твердый жир, или витепсол, или суппосир, и эмульгатор расплавляются при температуре 60-65°C, перемешивают и охлаждают до температуры 42-43°C. Активные фармацевтические субстанции (АФС): диосмин, декспантенол, экстракт зеленого чая (камеллин), загружают в подготовленную основу, гомогенизируют до получения однородной массы.
[46]Полученную суппозиторную массу расфасовывают в ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (тип ЭП-73). Температура суппозиторной массы составляет 42-45°C. Средняя масса суппозитория 2,0 г.
[47]Полученные суппозитории коричневого цвета с возможной неоднородностью окраски имеют торпедообразную форму. Температура плавления - не выше 37°C.
[49]Состав на 1 свечу массой 1,8 г:
[50]| Диосмин | 0,3 |
| Декспантенол | 0,2 |
| Экстракт зеленого чая | 0,1 |
[51]Суппозиторная основа:
[52]| Эмульгатор | 0,12 |
| Твердый жир | (остальное) |
[54]Состав на 1 свечу массой 2,0 г:
[55]| Диосмин | 0,4 |
| Декспантенол | 0,1 |
| Экстракт зеленого чая | 0,2 |
[56]Суппозиторная основа:
[57]| Эмульгатор | 0,1 |
| Витепсол | (остальное) |
[59]Состав на 1 свечу массой 3,5 г:
[60]| Диосмин | 0,650 |
| Декспантенол | 0,05 |
| Экстракт зеленого чая | 0,2 |
[61]Суппозиторная основа:
[62]| Эмульгатор | 0,05 |
| Суппосир | (остальное) |
[63]Суппозитории ректальные прошли доклинические испытания в ООО «ОЛФАРМ» Испытательной лаборатории Аккредитованной Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии в качестве технически компетентной и независимой испытательной лаборатории Аттестат аккредитации № РОСС RU. 0001.21ФЛ10 от 09 октября 2009 г.
[64]Лицензия на выполнение работ с микроорганизмами 3-4 группы патогенности №77.01.13.001.Л.000142.04.09 от 30 апреля 2009 г.
[65]Выводы по отчету о доклинических испытаниях заявленного препарата:
[66]1. Проведено изучение и дана оценка острой и субхронической токсичности, последействия и местнораздражающего действия, аллергизирующих свойств и специфической активности препарата «Гемодан суппозитории ректальные» производства ООО «Альтфарм» (Россия).
[67]2. Исследование проводилось на трех видах лабораторных животных: белых беспородных крысах обоего пола, общее количество 196 (98 самок + 98 самцов), кроликах обоего пола и морских свинках.
[68]3. В результате изучения острой токсичности исследуемого препарата «Гемодан суппозитории ректальные» на белых крысах при ректальном введении величину ЛД50 определить не удалось. Максимально достижимая доза 4000 мг/кг является абсолютно переносимой и не вызывает никаких признаков интоксикации ни сразу после введения, ни в течении последующих 14 дней наблюдения.
[69]4. Определение субхронической токсичности проводилось на кроликах обоего пола. Исследуемый препарат вводили 1 раз в день ректально в течение 30 суток в 3 дозах: 13 мг/кг (однократная доза) и 65 мг/кг (5-кратная доза) и 130 мг/кг (10-кратная доза).
[70]5. При ректальном введении исследуемого препарата во всех трех дозах не было зафиксировано ни одного летального случая. Не наблюдалось достоверных изменений в относительной массе внутренних органов: печени, почек, надпочечников, селезенки, тимуса, желудка, поджелудочной железы, сердца, легких, головного мозга. Не было зафиксировано и каких-либо иных видимых признаков интоксикации. Прирост массы тела и температура животных, получавших препарат во всех трех дозах, не отличались от соответствующих показателей контрольных животных, которым вводили плацебо.
[71]6. Показано, что ректальное введение исследуемого препарата в течение 30 суток во всех трех дозах не приводит к статистически значимым отличиям в таких биохимических и гематологических параметрах, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины; креатинина, активность ферментов - АЛТ, ACT и щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, гематокрит, содержание эритроцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов и параметры лейкоцитарной формулы крови.
[72]7. Изучение последействия исследуемого препарата, проведенное через две недели после окончания 30-дневного ректального введения, показало, что все исследованные показатели у животных, которым вводили исследуемый препарат в дозах 13, 65 и 130 мг/кг, через 2 недели после окончания курса введения не отличались от соответствующих показателей животных групп плацебо.
[73]8. Результаты патологоанатомического вскрытия показали, что в экспериментах по определению субхронической токсичности не обнаруживается морфологических изменений в печени, почках, надпочечниках, селезенке, тимусе, желудке, поджелудочной железе, сердце, легких, яичниках, семенниках и в ткани головного мозга под действием исследуемого препарата.
[74]9. Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что цитоморфологические изменения под действием исследуемого препарата в исследованных внутренних органах и тканях не развиваются.
[75]10. Изучение местнораздражающего действия, проведенное на кроликах обоего пола, показало, что введение ректальных суппозиториев «Гемодан» в течение 30 дней не оказывает раздражающего действие на слизистую прямой кишки.
[76]11. Исследование аллергизирующих свойств препарата «Гемодан суппозитории ректальные», проведенное с помощью оценки активной кожной анафилаксии и конъюнктивальной пробы на морских свинках, показало, что изучаемый препарат не проявляет аллергизирующего действия.
[77]12. Результаты анализа мутагенной и промутагенной активности в тесте Эймса (Метод оценки обратных мутаций у бактерий Salmonellatyphimurium) показали, что образцы субстанции Камеллин, Диосмин, Пантенол не приводит к повышению обратных мутаций индикаторных штаммов ТА 98, ТА 100, ТА 102, ТА 1535, ТА 1537 в дозах 0,125-10 мг на чашку. Образец лекарственной формы Гемодан суппозитории ректальные в дозах 6-50 мг на чашку также не вызывают мутагенного действия.
[78]13. Изучение антимикробного действия показало, что препарат «Гемодан суппозитории ректальные», серия 010613, производитель ООО «АЛЬТФАРМ», Россия и субстанция Камеллин экстракт сухой, серия 010613, производитель ООО «АЛЬТФАРМ», Россия, проявляют антимикробную активность в отношении бактериальных культур и малоактивны в отношении Candida spp. Значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) активных компонентов, входящих в состав препарата - Диосмин и Камеллин, в 100-2000 раз ниже их содержания в лекарственной форме.
[79]14. При изучении местноанестезирующей активности по методу Ренье на роговице глаза кролика получено среднее значение индекса Ренье для исследуемого препарата 190±14. Таким образом, показано наличие небольшой местноанестезирующей активности препарата Гемодан. В этом же эксперименте установлено, что исследуемый препарат не оказывает никакого местнораздражающего действия на роговицу глаза кролика.
[80]15. Исследование противовоспалительного действия препарата проводилось с помощью модели острого экссудативного воспаления - формалиновый отек лапы у крыс. Показано, что препарат «Гемодан суппозитории ректальные» обладает заметным противовоспалительным, уменьшая отек лапки у крысы, вызванной инъекцией формалина.
[81]На основании результатов оценки острой и субхронической токсичности, последействия и местнораздражающего действия, оценки аллергизирующих свойств, мутагенной активности и специфической фармакологической активности (антимикробной, местноанестезирующей и противовоспалительной) исследуемого препарата «Гемодан суппозитории ректальные», полученных в результате биохимических, гематологических и гистологических методов исследования, можно рекомендовать данный препарат для проведения клинических исследований в Российской Федерации.
[82]Заявленные суппозитории могут быть рекомендованы для лечения иных воспалительных проктологических заболеваний, которые связаны с воспалением тканей прямой кишки и с нарушением венозного оттока из этих тканей (например, анальные трещины, эррозии на поверхности внутренних геморроидальных узлов, тромбоз геммороидальных узлов, острый парапрактит).
[83]Результаты исследований позволяют сделать заключение, что заявляемые суппозитории обладают противовоспалительными и регенерирующими свойствами. Выполнение лекарственного препарата в форме суппозитория обеспечивает пролонгированный выход действующих веществ в полости человека и обеспечивает его действие на протяжении длительного времени.
[84]Преимуществом заявленного изобретения является комплексное воздействие на аноректальную область благодаря активному комплексу составляющих веществ, улучшается венозный отток, достигается стойкий лечебный эффект, кроме того, местное воздействие на ткани снижает необходимость энтерального и парентерального введения необходимых препаратов. Суппозитории не вызывают побочных эффектов. Самостоятельное введение лекарственной формы в виде суппозитория удобно для лечения пациента в амбулаторных условиях.
