[1]Изобретение относится к области органической химии,
производным изохинолина, а именно новому биологически активному 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлориду (1) формулы
[2]
[3]обладающему прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в
медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.
[4]Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению являются соединения общей формулы 2, проявляющие антидепрессантное действие
[Пат. 6353103 США, МПК7 С07D 237/26, С07D 217/22. Neurogen Corp., Yuan Taeyoung, №09/648200; Заявл. 25.08.2000; Опубл. 05.03.2002; НПК 544/235. - РЖХимия 03.04 - 19 O93П (2003)].
[5]
[6]Данных об их антикоагулянтной активности в литературе не имеется. Среди производных
изохинолина с прямым антикоагуляным действием известен только один препарат - папаверина гидрохлорид [Кремлева В.Ф., Ивлева А.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакология и
токсикология. - 1974. - Т.37. - №2. - С.232-235], который взят нами в качестве эталона сравнения антикоагулянтной активности соединения 1.
[7]Целью предлагаемого изобретения является поиск
среди производных изохинолина соединений, обладающих прямой антикоагулянтной активностью. Поставленная цель достигается получением 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,
2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорида (1), который синтезируют реакцией циклоконденсации известных карбинола [Михайловский А.Г., Сыропятов Б.Я., Шкляев В.С., Тимофеева Ю.П., Долженко А.В. Синтез,
антиагрегантная и гипотензивная активность конденсированных производных изохинолина // Хим.-фарм. журнал. - 1998. - Т.32. - №8. - С.21-23], и соответствующего нитрила [Т.Kametani, M.Sato, J. Pharmacy
and Chem., 34, 117 (1962); РЖХимия, 23Ж 210 (1963)].
[8]
[9]Методика получения 2,
2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорида. К смеси 3 г (0,015 моль) 2-метил-1-(1-нафтил)-пропанола-2 и 2,2 г (0,015 моль) 4,6-диметил-3-циано-2-пиридона в
50 мл бензола при охлаждении ледяной водой и перемешивании добавляют по каплям 6 мл концентрированной серной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают еще 30 минут при температуре водяной бани
80°С, после чего охлаждают до 20°С и вливают в 100 мл ледяной воды. Водный слой отделяют, промывают бензолом и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. При охлаждении выпадает осадок желтого
цвета, который отфильтровывают, сушат, растворяют в 150 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид 1, который отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход
гидрохлорида 1 составляет 3,46 г (63%).
[10]Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМСО, ДМФА. Тпл. 290°С. Вычислено,
% С 72,0; Н 6,1; N 7,6; Cl 9,7. C22H22N2O·HCl Найдено, % С 71,9; Н 6,0; N 7,6; Cl 9,6.
[11]В спектре ЯМР1Н ("Tesia BS 576А" (100 МГц) в
ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГДМС) гидрохлорида 1 имеются: синглеты метильных групп изохинолинового цикла при 1,4 и 1,5 м.д. и пиридинового цикла - при 2,0 и 2,2 м.д.; группы СН=
пиридинового цикла при 6,0 м.д., группы CONH при 12,0 м.д., синглеты неэквивалентных протонов метиленовой группы изохинолинового цикла при 3,7 и 3,8 м.д., мультиплет 6 ароматических протонов системы
бензо[f]изохинолина (7,2-8,3 м.д.); синглет протона NH+ находится в обмене с водой растворителя.
[12]В ИК спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наиболее интенсивными
являются полоса поглощения карбонильной группы в области 1690-1700 см-1 и полоса группы NH пиридона (3320-3340 см-1).
[13]Соединение 1 исследовали на наличие прямой
антикоагулянтной активности. Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали нитратную (3,8%) кровь (9:1). Влияние соединения и эталона сравнения по
структуре папаверина гидрохлорида на свертывание крови изучали в одинаковой концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона прямой антикоагулянтной активности использовали гепарин, который испытывали в
концентрации 1 ЕД/мл крови.
[14]| Таблица |
| Влияние на свертывающую систему крови заявляемого соединения и эталонов сравнения |
| Соединение | Время свертывания, с | % изменения свертываемости | Р |
| Контроль | опыт |
| 2,2-диметил-4-(4,6-пиридон-3-ил)-1,
2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорид | 59,1±1,74 | 71,8±3,49 | -21,4 | <0,01 |
| Папаверина гидрохлорид | 40,
9±3,12 | 47,8±3,17 | -16,8 | <0,05 |
| Гепарин | 29,9±0,48 | 36,6±1,82 | -22,
4 | <0,01 |
[15]Как видно из таблицы, исследуемое соединение достоверно увеличивает время
свертывания цитратной крови на 21,4%, папаверина гидрохлорид в той же концентрации - на 16,8%.
[16]Острую токсичность определяли при внутривенном введении на нелинейных белых мышах массой
20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением
средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].
[17]Острая
токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила 141,0 (91,4÷209,4) мг/кг, папаверина гидрохлорида - 27 (23,5÷31,0) мг/кг.
[18]Таким образом, заявляемое
соединение 1 - гидрохлорид 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина проявляет прямое антикоагулянтное действие, не уступающее по уровню активности аналогу по
структуре папаверина гидрохлориду при меньшей токсичности и поэтому может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.
[19]БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[20]
1. Пат. 6353103 США, МПК7 С07D 237/26, С07D 217/22. Neurogen Corp., Yuan Taeyoung, №09/648200; Заявл. 25.08.2000; Опубл. 05.03.2002; НПК 544/235. - РЖХимия 03.04 - 19 O93П (2003).
[21]2. Кремлева В.Ф., Ивлева А.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакология и токсикология. - 1974. - Т.37. - №2. - С.232-235.
[22]3. Михайловский А.Г., Сыропятов
Б.Я.. Шкляев В.С., Тимофеева Ю.П., Долженко А.В. Синтез, антиагрегантная и гипотензивная активность конденсированных производных изоханолина // Хим.-фарм. журнал. - 1998. - Т.32. - №8. - С.21-23.
[23]4. Т.Kametani, M.Sato, J. Pharmacy and Chem., 34, 117 (1962); РЖХимия, 23Ж 210 (1963).
[24]5. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология.
- 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.
