СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДАМАНТ-1-ИЛСОДЕРЖАЩИХ АЗОЛОВ

Изобретение относиться к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения адамант-1-илсодержащих азолов общей формулы

. , , ,

, , ,

Указанные производные адамантана являются полупродуктами для синтеза биологически активных веществ. Техническим результатом является упрощение способа получения, а также возможность получения целевых соединений широкого ряда азолов с адамантильным радикалом. Данный технический результат достигается новым способом получения адамант-1-илсодержащих азолов, который заключается в присоединении к 1,3-дегидроадамантану азолов: 2-метилимидазола, 3(5)-метилпиразола и 4-метилпиразола, 3,4-динитропиразола, 1,2,4-триазола, 3-метилтриазола, 3-нитро-1,2, 4-триазола и 5-метилтетразола при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантана и азола, равном 1:1, в среде диэтилового эфира при температуре 100°С в течение 4-5 часов.

Способ получения адамант-1-илсодержащих азолов общей формулы

, , , ,

, , ,

заключающийся в присоединении к производному адамантана соответствующего азола, отличающийся тем, что в качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве азола 2-метилимидазол, 3(5)-метилпиразол и 4-метилпиразол, 3,4-динитропиразол, 1,2,4-триазол, 3-метилтриазол и 3-нитро-1,2,4-триазол, 5-метилтетразол, и процесс проводят при мольном соотношении 1, 3-дегидроадамантана и азола, равном 1:1, в среде диэтилового эфира, при температуре 100°С, в течение 4-5 ч.

Изобретение относиться к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения адамант-1-илсодержащих азолов общей формулы

. , , ,

, , ,

которые являются полупродуктами для синтеза биологически активных веществ.

Известен способ получения адамант-1-илсодержащих азолов: имидазолов, пиразолов, триазолов и тетразолов, заключающийся в использовании в качестве исходных реагентов галогенадамантанов, 1-гидроксиадамантана или 1-нитроксиадамантана. При нагревании (190-200°С) 1-бромадамантана с азолами в присутствии кислот Льюиса (AlCl₃) выход адамантилсодержащих азолов составляет 45-75%. [Г.А.Швехгеймер, В.П.Литвинов. Химия гетериладамантанов. Ч.2. Пятичленные гетериладамантаны. // ЖОрХ. - 1990. - Т.35. - № 2. - С.183-220].

Недостатком данного метода является, прежде всего, использование повышенных температур (190-200°С) и присутствие катализаторов (AlCl₃, TiCl₃). Выход при этом адамантилсодержащих азолов составил 45-75%.

Известен способ получения азолов с адамантилсодержащим радикалом путем взаимодействия ряда азолов с адамантанолом в среде 85%-ной серной кислоты в течение трех суток. Выходы адамант-1-илсодержащих азолов не превышали 33% [А.С.Гаврилов, Е.Л.Голод, В.В.Качала, Б.И.Уграк. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование пиразолов. // ЖОрХ. 2001. Т.37. №12. С.1822-1836].

Недостатками данного метода являются: использование концентрированной серной кислоты в качестве катализатора, достаточно продолжительное время синтеза, невысокий выход продукта. Также в этих условиях в реакцию адамантилирования не вступают имидазолы. Для успешного проведения синтеза необходимо подобрать систему, в которой сочетались бы образование адамантильного карбкатиона и неполное протонирование имидазола.

Известен способ адамантилирования имидазолов с помощью кислотной системы, состоящей из смеси фосфорной и уксусной кислот с соотношением 4:1 (масс.) [А.С.Гаврилов, Е.Л.Голод. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование нитроимидазолов. // ЖОрР. 1999. Т.35. № 8. С.1260-1261].

Недостатками данного метода является невысокий выход продукта, а также исследования показали, что возможность кислотно-катализируемого адамантилирования имидазолов в смеси фосфорной и уксусной кислот весьма ограничена, так как соединения этого ряда обладают высокой основностью и практически полностью протонируются в этой системе.

Общими недостатками всех вышеперечисленных способов является то, что они не являются универсальными в синтезе адамант-1-илсодержащих азолов: имидазолов, пиразолов, триазолов, тетразолов, невысокие выходы целевых продуктов, наличие катализатора.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка универсального технологичного, малостадийиого метода синтеза адамантилсодержащих азолов, протекающего с высоким выходом целевого продукта.

Техническим результатом является упрощение способа получения, а также возможность получения целевых соединений широкого ряда азолов с адамантильным радикалом с достаточно большим выходом.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения адамант-1-илсодержаших азолов общей формулы

. , , ,

, , ,

заключающимся в присоединении к производному адамантана соответствующего азола, причем в качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве азола - 2-метилимидазол, 3(5)-метилпиразол и 4-метилпиразол, 3,4-динитропиразол, 1,2,4-триазол, 3-метилтриазол и 3-нитро-1,2, 4-триазолы, 5-метилтетразол, и процесс проводят при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантана и азола, равном 1:1, в среде диэтилового эфира при температуре 100°С в течение 4-5 часов.

Сущность метода показана на примере присоединения к 1,3-дегидроадамантану 2-метилимидазола:

Реакция 1,3-дегидроадамантана с N-незамещенными азолами протекает преимущественно по -NH связи азолов. Наличие дополнительных атомов азота оказывает большое влияние на свойства циклической системы. Они обогащают систему свободными электронными парами и обуславливают предпочтительное направление атаки для протонов и других электрофилов. Дополнительные атомы азота также способствуют понижению энергетических уровней π - орбиталей, в результате электрофильная атака по атомам углерода в этих молекулах затруднена. Влияние дополнительных атомов азота также может сказываться на кислотных и основных свойствах гетероциклов. С одной стороны, свободные пары электронов атомов азота определяют направление протонирования, и большинство азолов проявляет себя как более сильные основания, чем пиррол. С другой стороны, азолил-анионы более устойчивы, чем пирролил-анион, поэтому азолы, содержащие группы NH, более сильные кислоты, чем пиррол. Так, для 2-метилимидазола величина рК_а=14, для 3-метилпиразола рК_а=3,27, для 3,4-динитропиразола рК_а=-2. Имидазол представляет собой основание средней силы, другие азолы - слабые основания; сила основания обычно уменьшается с увеличением числа атомов азота в молекуле из-за индуктивного электроноакцепторного влияния дополнительных атомов азота. Одним из следствий повышенной подвижности протонов N-незамещенных азолов можно назвать легкость образования водородных связей в жидких и твердых фазах, а также гораздо большую растворимость в воде. Другое важное следствие NH-кислотности заключается в том, что таутомерные формы N-незамещенных диазолов, триазолов и тетразолов существуют в виде ассоциатов за счет межмолекулярного переноса протона. Высокая нуклеофильность 1, 3-дегидроадамантана позволяет получать продукты присоединения данных азолов с высокими выходами в достаточно мягких условиях в одну стадию.

На выход оказывает влияние также природа азола. При адамантилировании имидазолов, тетразолов выход составляет ˜90%, если в реакцию вступают нитропроизводные азолов, выход ˜70%.

Преимуществами данного метода является высокий выход продукта (70-90%), а также возможность получения практически любых гомологов данного ряда, которые также являются полупродуктами для синтеза биологически активных веществ.

Как показали проведенные исследования, селективность реакции чувствительна к температуре. Обнаружено, что максимальный выход достигается при температуре 100°С. Дальнейшее повышение температуры, а также снижение температуры ведет к снижению выхода целевых продуктов.

Применение диэтилового эфира в качестве среды позволяет также использовать его как растворитель для 1,3-дегидроадамантана.

Изменение молярного соотношения реагентов 1,3-ДГА:азол до 1:1 позволяет сократить получение побочных продуктов.

Увеличение продолжительности реакции в интервале времени 4-5 часов, при прочих равных условиях, также ведет к некоторому увеличению выхода. Дальнейшее увеличение продолжительности реакции не приводит к существенному изменению выхода целевого продукта. При уменьшение продолжительности реакции менее 4 часов не достигается полной конверсии реагентов.

Способ осуществляется следующим образом.

К 1, 3-дегидроадамантану приливают раствор азола в диэтиловом эфире в соотношении 1:1. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира, затем температуру доводят до 100°С и выдерживают при этой температуре 4-5 часов.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

Синтез N-(адамантил)-2-метилимидазола.

К 5 г (0,037 моль) 1,3-дегидроадамантана в 30 мл диэтилового эфира приливают раствор 3,034 г (0,037 моль) 2-метилимидазола в 20 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира и температуру доводят до 100°С. При этой температуре выдерживают 5 часов. Остаток кристаллизуют из этанола. Выход 7,15 г (89,3%).

Масс-спектр, m/z: 216 (М⁺, 100%). 201 ([М-СН₃]⁺, 10%), 175 ([М-(СН₃-HCN)]⁺, 7%), 159 ([М-С₄H₉]⁺, 50%), 135 (Ad⁺, 88%).

Пример 2.

Синтез N-(адамантил)-3(5)-метилпиразола.

К 5 г (0,037 моль) 1,3-дегидроадамантана в 30 мл диэтилового эфира приливают раствор 3,03 г (0,037 моль) 3(5)-метилпиразола в 20 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира и температуру доводят до 100°С. При этой температуре выдерживают 4,5 часов. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Выход 7,26 г (90,2%).

Масс-спектр, m/z: 216(М⁺, 53,4%), 135(Ad⁺, 100%), 81(PYR⁺, 9,9%).

Пример 3.

Синтез N-(адамантил)-4-метилпиразола.

К 5 г (0,037 моль) 1,3-дегидроадамантана в 30 мл диэтилового эфира приливают раствор 3,03 г (0,037 моль) 4-метилпиразола в 20 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира и температуру доводят до 100°С. При этой температуре выдерживают 5 часов. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Выход 7,2 г (89,5%).

ЯМР¹Н спектр (200 мГц, ДМСО-Д6): 1,75 с (12H,Ad), 2,05 d (3H, CH₃), 2, 15 с (3Н, Ad), 7,2 с (1H, PYR), 7,5 с (1Н, PYR).

Масс-спектр, m/z: 216 (M⁺, 100%), 135 (Ad⁺, 98%), 81 ([M-Ad]⁺, 43,6%).

Пример 4.

Синтез N-(адамантил}-3,4-динитропиразола

К 3,375 г (0,025 моль) 1, 3-дегидроадамантана в 20 мл диэтилового эфира приливают раствор 4 г (0,025 моль) 3,4-динитропиразола в 30 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира и температуру доводят до 100°С. При этой температуре выдерживают 5 часов. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Выход 5,13 г (70,3%). Полученный продукт представляет собой белое кристаллическое вещество с t_пл=141-143°С.

Масс-спектр, m/z: 292 (М⁺, 18,8%), 275 ([М-О]⁺, 15,2%), 245 ([М-С₄H₉]⁺ 12%), 158 ([M-Ad]⁺, 2, 8%), 135 (Ad⁺, 100%).

Пример 5.

Синтез N-(адамантил)-1,2,4-триазола.

К 2,7 г (0,02 моль) 1,3-дегидроадамантана в 20 мл диэтилового эфира приливают раствор 1,38 г (0,02 моль) 1,2,4-триазола в 30 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира и температуру доводят до 100°С. При этой температуре выдерживают 4,5 часов. Остаток кристаллизуют из гептана. Выход 3,65 г (89,8%).

Спектр ПМР (СДCl₃), δ, м.д: 1,67 с (12Н, Ad), 2,29 с (3Н, Ad), 7,60 с (1Н, TRY), 8,1 c (1H, TRY).

Пример 6.

Синтез N-(адамантил)-3-метил-1,2,4-триазола.

К 4,73 г (0,035 моль) 1,3-дегидроадамантана в 30 мл диэтилового эфира приливают раствор 3,96 г (0,035 моль) 3-метил-1,2,4-триазола в 20 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира и температуру доводят до 100°С. При этой температуре выдерживают 5 часов. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Выход 6,74 г (88,7%).

ЯМР¹Н спектр: 1,68 с (12Н, Ad), 2,18 d (3Н, Ad), 2,9 т (3Н, СН₃), 7,7 с (1H, TRY).

Пример 7.

Синтез N-(адамантил)-3-нитро-1,2,4-1триазола.

К 4,73 г (0,035 моль) 1,3-дегидроадамантана в 30 мл диэтилового эфира приливают раствор 3,96 г (0,035 моль) 3-нитро-1,2,4-триазола в 20 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира и температуру доводят до 100°С. При этой температуре выдерживают 5 часов. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Выход 6,2 г (71,5%). ЯМР¹Н спектр (200 мГц, СДCl₃), δ, м.д.: 1,78 с (12H, Ad), 2,30 c (3H, Ad), 2,30 с (1H, TRY).

Масс-спектр, m/z: 248 (М⁺, 29%), 191 ([M-C₄H₉]⁺ 2,4%), 149 ([AdN⁺], 4,9%), 135 (Ad⁺, 100%).

Пример 8.

Синтез 1-адамантил-5-метилтетразола.

К 6,75 г (0,05 моль) 1,3-дегидроадамантана в 30 мл диэтилового эфира приливают раствор 4,2 г (0,05 моль) 5-метилтетразола в 30 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира и температуру доводят до 100°С. При этой температуре выдерживают 4,5 часов. Остаток кристаллизуют из гептана. Выход 9,74 г (89,8%).

Полученный продукт представляет собой белое кристаллическое вещество с t_пл=115-116°С.

Спектр ПМР (СДCl₃), δ, м.д.: 1,8 с (6Н, Ad), 2,35 с (9Н, Ad), 2.75 с (3Н, СН₃).

Выводы.

Разработан технологически универсальный, малостадийный метод синтеза адамантилсодержащих азолов, протекающий с высоким выходом целевого продукта. Структура описанных соединений подтверждена ПМР, ЯМР¹Н и масс-спектрами.