1. Способ лечения или облегчения холестатического заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта, при котором у субъекта имеется недостаточноть насоса для выведения солей желчных кислот (BSEP), причем способ предусматривает введение субъекту ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI).
2. Способ по п. 1, при котором ASBTI представляет собой
3. Способ по п. 2, при котором ASBTI представляет собой мараликсибат или его альтернативную фармацевтически приемлемую соль.
4. Способ по п. 2, при котором ASBTI представляет собой воликсибат или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Способ по п. 2, при котором ASBTI представляет собой одевиксибат или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ по п. 2, при котором ASBTI представляет собой элобиксибат или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Способ по п. 2, при котором ASBTI представляет собой GSK2330672 или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Способ по любому из пп. 1-7, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз типа 2 (PFIC 2), доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC) или внутрипеченочный холестаз беременных (ICP), или атрезию желчевыводящих путей.
9. Способ по любому из пп. 1-8, при котором субъект характеризуется остаточной функцией BSEP.
10. Способ по любому из пп. 1-9, при котором недостаточность BSEP приводит к нарушению или снижению оттока желчи или холестазу.
11. Способ по любому из пп. 1-10, при котором ген АВСВ11 субъекта содержит неусекающую мутацию.
12. Способ по п. 11, при котором ген АВСВ11 содержит одну или несколько из E297G, D482G, альтернативной миссенс-мутации или их комбинации.
13. Способ по п. 11, при котором ген АВСВ11 содержит мутацию E297G или D482G, или и то, и другое.
14. Способ по любому из пп. 11 или 12, при котором ген АВСВ11 содержит миссенс-мутацию, а не мутацию E297G или D482G.
15. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно предусматривающий определение генотипа субъекта.
16. Способ по п. 15, при котором определение генотипа предусматривает идентификацию и характеристику мутации в гене АВСВ11.
17. Способ по п. 16, при котором ген АВСВ11 субъекта характеризуется как содержащий только неусекающие мутации.
18. Способ по п. 1, предусматривающий определение отношения концентрации 7α-гидрокси-4-холестен-2-она (7αС4) в сыворотке к концентрации желчной кислоты (sBA) в сыворотке (7αC4:sBA) перед введением ASBTI в первой величине дозы (исходное соотношение) и дальнейшее определение 7αC4:sBA после введения ASBTI, причем введение ASBTI приводит к соотношению 7αC4:sBA, которое приблизительно в 2 раза или более превышает исходное соотношение 7αC4:sBA.
19. Способ по п. 18, при котором, если соотношение 7αC4:sBA начинает уменьшаться или уменьшается до такого, которое менее чем в 2 раза или более превышает исходный уровень, субъекту вводят вторую величину дозы ASBTI, причем вторая величина дозы выше, чем первая величина дозы.
20. Способ по п. 1, предусматривающий определение отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации sBA (7αC4:sBA) перед введением ASBTI в первой величине дозы (исходное соотношение) и дальнейшее определение 7αC4:sBA после введения ASBTI, причем если введение ASBTI не приводит к соотношению 7αC4:sBA, которое приблизительно в 2 раза или более превышает исходное соотношение 7αC4:sBA, субъекту вводят вторую величину дозы ASBTI, причем вторая величина дозы выше, чем первая величина дозы.
21. Способ по п. 1, дополнительно предусматривающий модуляцию дозы ASBTI, причем модуляция предусматривает определение отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации sBA (7αC4:sBA) перед введением ASBTI в первой величине дозы (исходное соотношение) и дальнейшее определение 7αC4:sBA после введения ASBTI, причем если введение ASBTI не приводит к соотношению 7αC4:sBA, которое приблизительно в 2 раза или более превышает исходное соотношение 7αC4:sBA, затем вводят ASBTI во второй величине дозы, которая действительно приводит к соотношению 7αC4:sBA, которое приблизительно в 2 раза или более превышает исходное соотношение.
22. Способ по п. 1, дополнительно предусматривающий модуляцию дозы ASBTI, причем модуляция предусматривает определение отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации sBA (7αC4:sBA) перед введением ASBTI в первой величине дозы (исходное соотношение) и дальнейшее определение 7αC4:sBA после введения ASBTI, причем если лечащий врач считает, что соотношение может быть выше текущего уровня при более высокой величине дозы ASBTI, тогда субъекту вводят ASBTI во второй величине дозы, что приводит к соотношению 7αC4:sBA выше исходного уровня.
23. Способ по любому из пп. 19-22, при котором вторая доза по меньшей мере приблизительно в два и менее чем приблизительно в пять раз больше первой дозы.
24. Способ по любому из пп. 1-23, при котором субъект представляет собой субъекта-ребенка в возрасте до 18 лет.
25. Способ по п. 24, при котором введение ASBTI приводит к улучшенному росту субъекта по сравнению с исходным ростом.
26. Способ по п. 25, при котором улучшенный рост субъекта измеряется как увеличение z-показателя роста.
27. Способ по любому из пп. 1-26, при котором ASBTI вводят в суточной дозе от приблизительно 140 мкг/кг до приблизительно 1400 мкг/кг.
28. Способ по п. 27, при котором ASBTI вводят один раз в день.
29. Способ по п. 27, при котором ASBTI вводят два раза в день.
30. Способ по любому из пп. 1-29, при котором ASBTI вводят в суточной дозе от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 100 мг/день.
31. Способ по любому из пп. 1-30, при котором ASBTI вводят регулярно в течение периода, составляющего по меньшей мере один год.
32. Способ по любому из пп. 1-31, при котором ASBTI вводят регулярно в течение периода, составляющего по меньшей мере 4 года.
33. Способ по любому из пп. 1-32, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению симптома или изменению относящегося к заболеванию лабораторного показателя холестатического заболевания печени, которое сохраняется в течение по меньшей мере одного года.
34. Способ по п. 33, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя включает в себя уменьшение концентрации sBA, увеличение концентрации 7αС4 в сыворотке, увеличение отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации sBA (7αC4:sBA), уменьшение зуда, увеличение показателя качества жизни, увеличение связанного с утомляемостью показателя качества жизни, увеличение роста или их комбинацию.
35. Способ по п. 34, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя, определяют относительно исходного уровня.
36. Способ по любому из пп. 33 или 34, при котором субъект представляет собой субъекта-ребенка в возрасте до 18 лет, а уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя включает в себя увеличение роста.
37. Способ по любому из пп. 1-36, при котором введение ASBTI приводит к увеличению концентрации 7αС4 в сыворотке.
38. Способ по п. 37, при котором концентрация 7αС4 в сыворотке увеличивается от приблизительно 1,5 раз до приблизительно 40 раз относительно исходного уровня.
39. Способ по любому из пп. 1-38, при котором введение ASBTI приводит к увеличению отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации sBA (7αC4:sBA).
40. Способ по п. 39, при котором 7αC4:sBA увеличивается от приблизительно 2 раз до приблизительно 5000 раз относительно исходного уровня.
41. Способ по любому из пп. 1-40, при котором введение ASBTI приводит к увеличению содержания фекальных желчных кислот (fBA) по меньшей мере на 100% относительно исходного уровня.
42. Способ по любому из пп. 1-41, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации sBA по меньшей мере приблизительно на 70% относительно исходного уровня.
43. Способ по любому из пп. 1-42, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению тяжести зуда.
44. Способ по п. 43, при котором уменьшение тяжести зуда измеряют как уменьшение по меньшей мере на 1,0 балл показателя сообщаемого наблюдателем результата оценки зуда (ITCHRO(OBS)).
45. Способ по п. 44, при котором введение ASBTI приводит к показателю ITCHRO(OBS)≤1.
46. Способ по любому из пп. 1-45, при котором введение ASBTI приводит к увеличению показателя качества жизни.
47. Способ по п. 46, при котором оценка качества жизни представляет собой показатель качества жизни, связанный со здоровьем (HRQoL).
48. Способ по пп. 46 или 47, при котором показатель качества жизни представляет собой показатель Опросника оценки качества жизни у детей (PedsQL), и показатель PedsQL увеличивается по меньшей мере на 10% относительно исходного уровня.
49. Способ по любому из пп. 1-48, при котором концентрация билирубина в сыворотке находится на исходном уровне до введения приблизительно через 4 месяца после первого введения ASBTI.
50. Способ по любому из пп. 1-49, при котором концентрация аланинаминотрансферазы (ALT) в сыворотке находится на исходном уровне до введения приблизительно через 4 месяца после первого введения ASBTI.
51. Способ по любому из пп. 1-50, при котором концентрация аспартатаминотрансферазы (AST) в сыворотке и концентрация билирубина в сыворотке находятся в пределах нормы приблизительно через 4 месяца после первого введения ASBTI.
52. Способ по любому из пп. 1-51, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации ALT в сыворотке по меньшей мере приблизительно на 10% относительно исходного уровня.
53. Способ по любому из пп. 1-52, при котором у субъекта наблюдается атрезия желчевыводящих путей или внутрипеченочный холестаз беременных.
54. Способ прогнозирования ответа субъекта на лечение холестатического заболевания печени, при котором лечение предусматривает введение нуждающемуся в таком лечении субъекту ASBTI, способ предусматривает определение генотипа субъекта и прогнозирование ответа субъекта на лечение на основе генотипа.
55. Способ по п. 54, при котором ASBTI представляет собой
56. Способ по п. 55, при котором ASBTI представляет собой мараликсибат или его альтернативную фармацевтически приемлемую соль.
57. Способ по п. 55, при котором ASBTI представляет собой воликсибат или его фармацевтически приемлемую соль.
58. Способ по п. 55, при котором ASBTI представляет собой одевиксибат или его фармацевтически приемлемую соль.
59. Способ по п. 55, при котором ASBTI представляет собой элобиксибат или его фармацевтически приемлемую соль.
60. Способ по п. 55, при котором ASBTI представляет собой GSK2330672 или его фармацевтически приемлемую соль.
61. Способ по любому из пп. 54-60, при котором определение генотипа предусматривает определение последовательности гена АВСВ11.
62. Способ по п. 61, дополнительно предусматривающий идентификацию и характеристику мутации гена АВСВ11.
63. Способ по п. 62, дополнительно предусматривающий прогнозирование того, что субъект не будет отвечать на введение ASBTI, если ген АВСВ11 содержит усекающую мутацию.
64. Способ по любому из пп. 62 или 63, дополнительно предусматривающий прогнозирование того, что субъект не будет отвечать на введение ASBTI, если ген АВСВ11 содержит мутацию, приводящую к полной потере активности BSEP.
65. Способ по любому из пп. 54-64, дополнительно предусматривающий прогнозирование того, что субъект будет отвечать на введение ASBTI, если ген АВСВ11 содержит мутации, которые приводят к остаточной активности BSEP, и ген АВСВ11 не содержит мутаций, которые приводят к отсутствию активности BSEP.
66. Способ по п. 65, при котором ген АВСВ11 содержит одну или несколько из E297G, D482G, альтернативной миссенс-мутации или некоторой их комбинации.
67. Способ по любому из пп. 54-66, дополнительно предусматривающий введение пациенту ASBTI, если предполагается, что субъект будет отвечать на введение ASBTI.
68. Способ по любому из пп. 54-67, при котором у субъекта наблюдается атрезия желчевыводящих путей или внутрипеченочный холестаз беременных.
69. Способ лечения или облегчения холестатического заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта, при котором субъект характеризуется недостаточностью BSEP, предусматривающий:
определение генотипа субъекта;
использование генотипа субъекта, чтобы предсказать, будет или нет субъект отвечать на лечение ASBTI; а также
введение ASBTI субъекту, если предполагается, что субъект будет отвечать на введение ASBTI.
70. Способ по п. 69, при котором определение генотипа предусматривает определение последовательности гена АВСВ11.
71. Способ по п. 70, дополнительно предусматривающий идентификацию и характеристику мутации гена АВСВ11.
72. Способ по п. 71, дополнительно предусматривающий прогнозирование того, что субъект не будет отвечать на введение ASBTI, если ген АВСВ11 содержит усекающую мутацию.
73. Способ по п. 71, дополнительно предусматривающий прогнозирование того, что субъект не будет отвечать на введение ASBTI, если ген АВСВ11 содержит мутацию, приводящую к полной потере активности BSEP.
74. Способ по п. 71, дополнительно предусматривающий прогнозирование того, что субъект будет отвечать на введение ASBTI, если ген АВСВ11 содержит мутации, которые приводят к остаточной активности BSEP, и ген АВСВ11 не содержит мутаций, которые приводят к отсутствию активности BSEP.
75. Способ по любому из пп. 71 или 74, при котором ген АВСВ11 содержит одну или несколько из E297G, D482G, альтернативной миссенс-мутации или некоторой их комбинации.
76. Способ по п. 69, дополнительно предусматривающий определение отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации желчной кислоты (sBA) в сыворотке (7αC4:sBA) перед введением ASBTI в первой дозе (исходное соотношение) и дальнейшее определение 7αC4:sBA после введения ASBTI.
77. Способ по п. 76, дополнительно предусматривающий введение второй дозы ASBTI, причем вторая доза больше, чем первая доза, если после введения первой дозы ASBTI 7αC4:sBA не поддерживается на уровне >2 раза выше исходного соотношения.
78. Способ по п. 76, дополнительно предусматривающий введение второй дозы ASBTI, причем вторая доза превышает первую дозу, если 7αC4:sBA первоначально увеличивается по меньшей мере более чем в 2 раза, чем исходное соотношение, а затем начинает уменьшаться до исходного соотношения.
79. Способ по любому из пп. 77 или 78, при котором вторая доза по меньшей мере приблизительно в два раза и менее чем приблизительно в пять раз больше второй дозы.
80. Способ по любому из пп. 69-79, при котором субъект представляет собой субъекта-ребенка в возрасте до 18 лет.
81. Способ по п. 80, при котором введение ASBTI приводит к улучшенному росту субъекта.
82. Способ по п. 81, при котором улучшение роста субъекта измеряется как увеличение z-показателя роста.
83. Способ по любому из пп. 69-82, при котором ASBTI вводят в суточной дозе от приблизительно 140 мкг/кг до приблизительно 1400 мкг/кг.
84. Способ по любому из пп. 69-83, при котором ASBTI вводят один раз в день.
85. Способ по любому из пп. 69-84, при котором ASBTI вводят два раза в день.
86. Способ по любому из пп. 69-85, при котором ASBTI вводят в дозе от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 100 мг/день.
87. Способ по любому из пп. 69-86, при котором ASBTI вводят регулярно в течение периода, составляющего по меньшей мере один год.
88. Способ по любому из пп. 69-87, при котором ASBTI вводят регулярно в течение периода, составляющего по меньшей мере 4 года.
89. Способ по любому из пп. 69-88, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению симптома или изменению относящегося к заболеванию лабораторного показателя холестатического заболевания печени, которое сохраняется в течение по меньшей мере одного года.
90. Способ по п. 89, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя включает в себя уменьшение концентрации sBA, увеличение концентрации 7αС4 в сыворотке, увеличение отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации sBA (7αC4:sBA), уменьшение зуда, увеличение показателя качества жизни, увеличение связанного с утомляемостью показателя качества жизни, увеличение роста или их комбинацию.
91. Способ по п. 90, при котором уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя определяют относительно исходного уровня.
92. Способ по любому из пп. 89 или 90, при котором субъект представляет собой субъекта-ребенка в возрасте до 18 лет, а уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя включает в себя увеличение роста.
93. Способ по любому из пп. 69-92, при котором введение ASBTI приводит к увеличению концентрации 7αС4 в сыворотке.
94. Способ по п. 93, при котором концентрация 7αС4 в сыворотке увеличивается от приблизительно 1,5 раз до приблизительно 40 раз относительно исходного уровня.
95. Способ по п. 93, при котором концентрация 7αС4 в сыворотке увеличивается по меньшей мере на 100% относительно исходного уровня.
96. Способ по любому из пп. 69-95, при котором введение ASBTI приводит к увеличению отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации sBA (7αC4:sBA).
97. Способ по п. 96, при котором 7αC4:sBA увеличивается от приблизительно 2 раз до приблизительно 5000 раз относительно исходного уровня.
98. Способ по любому из пп. 69-97, при котором введение ASBTI приводит к увеличению fBA по меньшей мере на 100% относительно исходного уровня.
99. Способ по любому из пп. 69-98, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации sBA по меньшей мере приблизительно на 70% относительно исходного уровня.
100. Способ по любому из пп. 69-99, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению тяжести зуда.
101. Способ по п. 100, при котором уменьшение тяжести зуда измеряют как уменьшение по меньшей мере на 1,0 балл показателя сообщаемого наблюдателем результата оценки зуда (ITCHRO(OBS)) относительно исходного уровня.
102. Способ по п. 100 или 101, при котором введение ASBTI приводит к показателю ITCHRO(OBS)≤1.
103. Способ по любому из пп. 69-102, при котором введение ASBTI приводит к увеличению показателя качества жизни.
104. Способ по п. 103, при котором показатель качества жизни представляет собой показатель качества жизни, связанный со здоровьем (HRQoL).
105. Способ по п. 103 или 104, при котором показатель качества жизни представляет собой показатель Опросника оценки качества жизни у детей (PedsQL).
106. Способ по п. 105, при котором показатель PedsQL увеличивается по меньшей мере на 10% относительно исходного уровня.
107. Способ по любому из пп. 69-106, при котором концентрация билирубина в сыворотке находится на исходном уровне до введения приблизительно через 4 месяца после первого введения ASBTI.
108. Способ по любому из пп. 1-49, при котором концентрация ALT в сыворотке находится на исходном уровне до введения приблизительно через 4 месяца после первого введения ASBTI.
109. Способ по любому из пп. 69-108, при котором концентрация ALT в сыворотке, концентрация AST в сыворотке и концентрация билирубина в сыворотке находятся в пределах нормы приблизительно через 4 месяца после первого введения ASBTI.
110. Способ по любому из пп. 69-109, при котором введение ASBTI приводит к снижению концентрации ALT в сыворотке по меньшей мере приблизительно на 10% относительно исходного уровня.
111. Способ по любому из пп. 69-110, при котором у субъекта наблюдается атрезия желчевыводящих путей или внутрипеченочный холестаз беременных.
112. Способ по любому из пп. 69-111, при котором у субъекта имеется PFIC 2.
