КОНЪЮГАТ АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, НАГРУЖЕННЫЙ БИНАРНЫМИ ТОКСИНАМИ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

1. Конъюгат антитело-лекарственное средство, имеющий следующую структурную формулу,

,

где

Ab представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент;

S представляет собой атом серы в сульфгидрильном остатке, образующимся после открытия межцепочечной дисульфидной связи на Ab;

Aa представляет собой фрагмент аминокислоты, включающий одну или более аминокислот;

G представляет собой необязательный разрушающийся фрагмент;

D₁ представляет собой MMAF;

D₂ представляет собой фрагмент второго активного лекарственного средства, другого чем MMAF;

p представляет собой целое число, выбираемое из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Ab представляет собой интактное антитело мышиного антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела, или полного человеческого антитела; или его антигенсвязывающего фрагмента.

3. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где антигенсвязывающий фрагмент включает Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2; антитело включает биспецифическое антитело и мультиспецифическое антитело.

4. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где Ab имеет Fc домен и/или петлевой домен человеческого антитела IgG1 или человеческого IgG4, или образует с частичными мутациями, замещениями и делециями аминокислот.

5. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где фрагмент первого активного лекарственного средства D₁ выбран из следующей структуры или ее таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата:

6. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где фрагмент второго активного лекарственного средства D₂ выбран из группы, состоящей из цитотоксической молекулы, иммуноактиватора и радиоизотопа; цитотоксическая молекула включает, без ограничения ингибитор тубулина, средство, повреждающее ДНК, ингибитор топоизомеразы, ингибитор ALK, и ингибитор PARP; более предпочтительно, ингибитор тубулина включает без ограничения, цитотоксические молекулы долостатина и ауристатина, цитотоксические молекулы майтанзина; средства, повреждающие ДНК, включают, без ограничения калихемицины, дуокармицины и антрамицины производные PBD; ингибитор топоизомеразы включает камптотецины и производные камптотецина; более предпочтительно, цитотоксические молекулы ауристатина включают, без ограничения, MMAE или MMAF или их производное, и цитотоксические молекулы майтанзина включают, без ограничения DM1, DM4 или их производные.

7. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где домен второго активного лекарственного средства D₂ не является ингибитором тубулина.

8. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где фрагмент второго активного лекарственного средства D₂ выбран из группы, состоящей из MK4827, церитиниба, Dxd, SN38, и экзатекана или их таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смесь или фармацевтически приемлемая соль или сольват.

9. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, где домен аминокислоты Aa выбран из группы, состоящей из -глицина-,

-аланина-, -валина-, -лейцина-, -изолейцина-, -пролина-,

-фенилаланина-, -триптофана-, -метионина-, -тирозина-, -серина-,

-треонина-, -цистеина-, -аспарагина-, -глютамина-,

-аспарагиновой кислоты-, -глютаминовой кислоты-, -лизина-,

-аргинина-, -гистидина-, -цитруллина-, -лизин(тритила)-,

-лизин(монометокситритила)-, -лизин(фторенилметоксикарбонила)-;

-валин-цитруллина- (-Val-Cit-), -валин-аланина- (-Val-Ala-),

-валин-лизина- (-Val-Lys-), -валин-лизина(тритил)- (-Val-Lys(Trt)-), -валин-лизин(монометокситритила)- (-Val-Lys(Mmt)-), -валин-лизин(фторенилметоксикарбонила)- (-Val-Lys(Fmoc)-),

-валин-аргинина- (-Val-Arg-), -фенилаланин-цитруллина- (-Phe-Cit-), -фенилаланин-лизина- (-Phe-Lys-), -фенилаланин-лизин(тритила)- (-Phe-Lys(Trt)-), -фенилаланин-лизин(монометокситритила)- (-Phe-Lys(Mmt)-), -фенилаланин-лизин(фторенилметоксикарбонила)- (-Phe-Lys(Fmoc)-), -лейцин-цитруллина- (-Leu-Cit-), -изолейцин-цитруллина- (-Ile-Cit-),

-фенилаланин-аргинина- (-Phe-Arg-); -фенилаланин-аргинин-аргинина- (-Ala-Arg-Arg-); -глицин-глицин-фенилаланин-глицина- (-Gly-Gly-Phe-Gly-), -глицин-фенилаланин-лейцин-глицина-

(-Gly-Phe-Leu-Gly-) и -аланин-лейцин-аланин-лейцина (-Ala-Leu-Ala-Leu-).

10. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где разрушающийся домен G является нулевым или выбран из следующих структур:

, , , , , , , , ,

где R₁ и R₂ являются любыми группами заместителями; предпочтительно, R₁ и R₂ независимо выбран из H, C₁-C₁₀ алкила и .

11. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где конъюгат антитело-лекарственное средство выбран из следующих структур, где p представляет собой целое число, выбираемое из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8:

,

ADC1::Ab-Mc-MMAF-VC-PAB-Церитиниб

ADC2: Ab-Mc-MMAF-VC-PAB-МК4827

ADC3: Ab-Mc-MMAF-VC-PAB-DMEDA-PEG(N3)-SN38

ADC4: Ab-MC-MMAF-VC-PAB-Экзатекан

ADC5: Ab-Mc-MMAF-GGFG-Dxd.

12. Применение конъюгата антитела-лекарственного средства или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики рака, инфекционного заболевания или аутоиммунного заболевания.

13. Промежуточное соединение, имеющее структуру, показанную в следующей формуле:

где

Aa представляет собой фрагмент аминокислоты, включающий одну или более аминокислот;

G представляет собой необязательный разрушающийся фрагмент;

D1 представляет собой MMAF;

D₂ представляет собой фрагмент второго активного лекарственного средства, иной чем MMAF.

14. Соединение по п.13, где фрагмент первого активного лекарственного средства D₁ выбран из следующей структуры, или ее таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата:

15. Соединение по п.14, где фрагмент второго активного лекарственного средства D₂ выбран из группы, состоящей из цитотоксической молекулы, иммуноактиватора и радиоизотопа; цитотоксическая молекула включает, без ограничения, ингибитор тубулина, ДНК повреждающее средство, ингибитор топоизомеразы, ингибитор ALK, и ингибитор PARP; более предпочтительно, ингибитор тубулина включает, без ограничения, цитотоксические молекулы доластатина и ауристатина, цитотоксические молекулы майтанзина; ДНК повреждающее средство включает, без ограничения, каликемицины, дуокармицины и антрамицины производные PBD; ингибитор топоизомеразы включает камптотецины и производные камптотецина; более предпочтительно, цитотоксические молекулы ауристатина включают, без ограничения MMAE или MMAF или их производное, и цитотоксические молекулы майтанзина включают, без ограничения DM1, DM4 или их производные.

16. Соединение по п.14, где фрагмент второго активного лекарственного средства D₂ не является ингибитором тубулина.

17. Соединение по п.15, где фрагмент второго активного лекарственного средства D₂ выбран из группы, состоящей из MK4827, церитиниба, Dxd, SN38, и экзатекана или их таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

18. Соединение по любому из пп.13-17, где фрагмент аминокислоты Aa выбран из группы, состоящей из -глицина-,

-аланина-, -валина-, -лейцина-, -изолейцина-, -пролина-,

-фенилаланина-, -триптофана-, -метионина-, -тирозина-, -серина-,

-треонина-, -цистеина-, -аспарагина-, -глютамина-,

-аспарагиновой кислоты-, -глютаминовой кислоты-, -лизина-,

-аргинина-, -гистидина-, -цитруллина-, -лизин(тритила)-,

-лизин(монометокситритила)-, -лизин(фторенилметоксикарбонила)-;

-валин-цитруллина- (-Val-Cit-), -валин-аланина- (-Val-Ala-),

-валин-лизина- (-Val-Lys-), -валин-лизин(тритила)- (-Val-Lys(Trt)-), -валин-лизин(монометокситритила)- (-Val-Lys(Mmt)-), -валин-лизин(фторенилметоксикарбонила)- (-Val-Lys(Fmoc)-),

-валин-аргинина- (-Val-Arg-), -фенилаланин-цитруллина- (-Phe-Cit-), -фенилаланин-лизина- (-Phe-Lys-), -фенилаланин-лизина(тритил)- (-Phe-Lys(Trt)-), -фенилаланин-лизин(монометокситритила)- (-Phe-Lys(Mmt)-), -фенилаланин-лизин(фторенилметоксикарбонила)- (-Phe-Lys(Fmoc)-), -лейцин-цитруллина- (-Leu-Cit-), -изолейцин-цитруллина- (-Ile-Cit-),

-фенилаланин-аргинина- (-Phe-Arg-); -фенилаланин-аргинин-аргинина- (-Ala-Arg-Arg-); -глицин-глицин-фенилаланин-глицин-

(-Gly-Gly-Phe-Gly-), -глицин-фенилаланин-лейцин-глицин- (-Gly-Phe-Leu-Gly-) и -аланин-лейцин-аланин-лейцина

(-Ala-Leu-Ala-Leu-).

19. Соединение по любому из пп.13-18, где разрушающийся фрагмент G отсутствует или его выбран из следующих структур:

, , , , , , , , ,где R₁ и R₂ являются любыми группами заместителями; предпочтительно, R₁ и R₂ независимо выбран из H, C₁-C₁₀ алкила и .

20. Соединение по п.13, где соединение выбрано из следующих структур:

LD-1: Mc-MMAF-VC-PAB-Церитиниб

LD-2: Mc-MMAF-VC-PAB-МК4827

LD-3: Mc-MMAF-VC-PAB-DMEDA-PEG(N3)-SN38

LD-4: MC-MMAF-VC-PAB-Экзатекан

LD-5: Mc-MMAF-GGFG-Dxd.

21. Применение соединения по любому из пп.13-20 для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики рака, инфекционного заболевания или аутоиммунного заболевания.

22. Способ синтеза соединения по п.13, где путем синтеза метода синтеза является:

способ синтеза включает следующие стадии:

стадия 1: растворение соединения Fmoc-Aa-G, фрагмента второго активного лекарственного средства D₂, и органического основания 1 в соответствующем количестве органического растворителя 1, и возможность их контакта и реакции для получения соединения Fmoc-Aa-G-D₂;

стадия 2: удаление защитной группы Fmoc с соединения Fmoc-Aa-G-D₂ для получения соединения Aa-G-D₂;

стадия 3: растворение соединения Aa-G-D₂, соединения Mc-D₁, и конденсирующего средства 1 в соответствующем количестве органического растворителя 2, и возможность их контакта и реакции для получения соединения Mc-D1-Aa-G-D₂;

где органическое основание 1 выбран из одного или более из N, N-диизопропилэтиламина, триэтиламина, и пиридина; органический растворитель 1 и органический растворитель 2 каждый независимо выбран из одного или обоих из DMF и DMA; конденсирующее средство 1 выбран из одного или более из TSTU, HATU, HBTU, HCTU, PyBop, CDMT и T3P.

23. Способ синтеза по п.22, где соединение выбран из структуры, показанной в п.20, и путь синтеза выбран из следующего: