1. Способ получения твердой или полутвердой композиции, включающий стадию, в которой смесь, содержащую
(a) 40-75% масс. панкреатина и/или содержащей панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;
(b) 10-50% масс. поверхностно-активного компонента, содержащего
(i) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из сложных моноэфиров полиэтиленгликоля и жирной кислоты; сложных диэфиров полиэтиленгликоля и жирной кислоты; сложных эфиров полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты; алкиловых простых эфиров этиленгликоля; сложных эфиров полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты; алкиловых простых эфиров полиэтиленгликоля; алкиловых простых эфиров олигоэтиленгликоля; простых эфиров полиэтиленгликоля и стерола; сложных эфиров полиэтиленгликоля, сорбитана и жирной кислоты; сложных эфиров сахара; D-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцината; амидоалкилбетаинов жирной кислоты с С2-С22 жирными кислотами; лецитина, лизолецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилсерина, лизофосфатидилхолина, лизофосфатидилэтаноламина, лизофосфатидилглицерина, лизофосфатидилинозита, лизофосфатидиловой кислоты, лизофосфатидилсерина, и смесей любых вышеперечисленных материалов, и
(ii) необязательно, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, выбранное из неполных сложных эфиров глицерина, пропиленгликоля и/или полиглицеринов с алифатическими карбоновыми кислотами; сложных эфиров этилдигликоля с алифатическими карбоновыми кислотами; неполных простых эфиров глицерина, пропиленгликоля и/или полиглицеринов с алифатическими спиртами; простых эфиров этилдигликоля с алифатическими спиртами, сложных моно- или диэфиров олигоэтиленгликолей с алифатическими карбоновыми(жирными) кислотами, и смесей любых из вышеперечисленных материалов, и
(iii) необязательно, липофильную фазу, выбранную из диглицеридов алифатических карбоновых кислот, триглицеридов алифатических карбоновых кислот и смесей любых из вышеперечисленных материалов;
(c) 0-25% масс. одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, и
(d) 0-35% масс. полимерной добавки, выбранной из гидрофильных полимеров с точками плавления или температурами стеклования 50-160°С;
где % масс. компонентов (а), (b), (с) и (d) представляют собой отношение их массы к массе смеси для получения твердой композиции и составляют в сумме 100% масс. указанной смеси в каждом отдельном случае;
обрабатывают способом, выбранным из грануляции расплава, пеллетизации расплава и экструзии расплава, в каждом отдельном случае, при температуре продукта 90-130°С и в течение периода времени не менее 30 с и не более 45 мин.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что поверхностно-активный компонент (b) в смеси для получения твердой композиции содержит:
(i) 2-90% масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, выбранного из (аа) неионных поверхностно-активных веществ, включающих сложные моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами; сложные эфиры полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами; простые алкильные моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля с алифатическими С12-С18-спиртами, простые эфиры олигоэтиленгликоля с алифатическими С2-С18-спиртами; и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и (bb) ионных поверхностно-активных веществ, включающих лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидилинозит, лизофосфатидиловую кислоту, лизофосфатидилсерин; и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и смеси любых из вышеперечисленных поверхностно-активных веществ из (аа) и (bb);
(ii) 5-60% масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного вспомогательного поверхностно-активного вещества, выбранного из моноацилглицеридов с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами, простых моноэфиров глицерина с алифатическими С12-С22-спиртами, неполных сложных эфиров пропиленгликоля с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами, неполных сложных эфиров полиглицерина с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами, сложных моноэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами, сложных диэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами и смесей любых из вышеперечисленных материалов, и
(iii) 0-70% масс., от поверхностно-активного компонента, липофильной фазы, выбранной из ди- и триацилглицеридов с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами или смесей любых из вышеперечисленных материалов,
где процентные содержания (i), (ii) и (iii) составляют в сумме 100% масс. поверхностно-активного компонента в каждом отдельном случае.
3. Способ по любому из п. 1 или 2, отличающийся тем, что смесь для получения твердой композиции содержит:
(a) 40-75%, предпочтительно, 40-70% масс. панкреатина и/или содержащей панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;
(b) 10-50%, предпочтительно, 15-45% масс. поверхностно-активного компонента,
(c) 0-15%, предпочтительно, 0-10% масс. одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, и
(d) 5-35%, предпочтительно, 10-30% масс. полимерной добавки;
где % масс. компонентов (а), (b), (с) и (d) представляют собой отношение их массы к массе смеси для получения твердой композиции и составляют в сумме 100% масс. указанной смеси в каждом отдельном случае.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что смесь для получения твердой композиции гомогенизируют перед переработкой и/или во время переработки.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что полимерную добавку (d) выбирают из гидрофильных полимеров с точками плавления или температурами стеклования 50-70°С, предпочтительно, 50-65°С.
6. Способ по любому из пп. 3-5, отличающийся тем, что весовое соотношение между полимерной добавкой (d) и поверхностно-активным компонентом (b) составляет от 0,4 (2:5) до 1,5 (3:2).
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что компонент (а) представляет собой свиной панкреатин в количестве 64% +/- 6% масс. от смеси, и компоненты (b), (d) и дополнительные необязательные вспомогательные агенты (с) вместе присутствуют в количестве 36% +/- 6% масс. от смеси.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что компоненты (b) и (d) составляют 30-42% масс. от смеси и состоят из (b) полусинтетических лауроил-макрогол-32-глицеридов на основе гидрогенизированного пальмоядрового масла, имеющих точку плавления около 42,5-47,5°С, и (d) полиэтиленгликоля 4000, в соотношении 1:1 по весу, и дополнительно содержат (с) 100-150 мд (млн-1), предпочтительно, 150 мд ВНА, от суммарного веса компонентов (b) и (d).
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что способ переработки представляет собой экструзию расплава и используют экструдер, выбранный из одношнековых экструдеров, двухшнековых экструдеров, трехшнековых экструдеров и планетарных экструдеров.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что используют двухшнековый экструдер, предпочтительно, двухшнековый экструдер с одинаковым направлением вращения шнеков.
11. Способ по п. 9 или 10, отличающийся тем, что смесь для приготовления твердой композиции перерабатывают при температуре продукта не менее 95°С и не более 125°С, в течение периода времени не менее 50 с и не более 10 мин
12. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что в качестве способа переработки используют грануляцию расплава при температуре продукта не менее 90°С и не более 125°С, в течение периода времени не менее 180 с и не более 30 мин
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что полученную композицию или экструдат впоследствии перерабатывают в гранулы, грануляты, пеллеты, сферы, таблетки и/или порошки.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию, полученную способом по любому из пп. 1-13, необязательно дополнительно содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
15. Твердая или полутвердая композиция, содержащая:
(а) 40-75% масс. композиции панкреатина и/или содержащей панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;
(b) 10-50% масс. композиции поверхностно-активного компонента, содержащей
(i) 2-90% масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, выбранного из (аа) неионных поверхностно-активных веществ, включающих сложные моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами; сложные эфиры полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами; простые алкильные моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля с алифатическими С12-С18-спиртами, простые эфиры олигоэтиленгликоля с алифатическими С2-C18-спиртами; и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и (bb) ионных поверхностно-активных веществ, включающих лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидилинозит, лизофосфатидиловую кислоту, лизофосфатидилсерин; и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и смеси любых из вышеперечисленных поверхностно-активных веществ из (аа) и (bb);
(ii) 5-60% масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного вспомогательного поверхностно-активного вещества, выбранного из моноацилглицеридов с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами, простых моноэфиров глицерина с алифатическими С12-С22-спиртами, неполных сложных эфиров пропиленгликоля с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами, неполных сложных эфиров полиглицерина с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами, сложных моноэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами, сложных диэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами, и смесей любых из вышеперечисленных материалов, и
(iii) 0-70% масс., от поверхностно-активного компонента, липофильной фазы, выбранной из ди- и триацилглицеридов с алифатическими С6-С22-карбоновыми кислотами, и/или смесей любых из вышеперечисленных материалов;
где процентные содержания (i), (ii) и (iii) составляют в сумме 100% масс. поверхностно-активного компонента в каждом отдельном случае;
(c) 0-25% масс., от композиции, одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, и
(d) 5-50% масс. полимерной добавки, выбранной из гидрофильных полимеров с точками плавления или температурами стеклования 50-160°С;
причем соотношение полимерной добавки (d) и поверхностно-активного компонента (b) составляет от 0,4 (2:5) до 1,5 (3:2), предпочтительно, 1 (1:1), и все весовые проценты компонентов (а), (b), (с) и (d) в композиции составляют в сумме 100% масс.
16. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что панкреатин и/или содержащая панкреатин смесь полученных от млекопитающего пищеварительных ферментов (а) представляют собой свиной панкреатин.
17. Композиция по любому из пп. 15-16, отличающаяся тем, что полимерная добавка (d) выбрана из гидрофильных полимеров с точками плавления или температурами стеклования 50-70°С, предпочтительно, 50-65°С.
18. Композиция по любому из пп. 15-17, отличающаяся тем, что полимерная добавка выбрана из ПЭГ 20000, ПЭГ 4000 и полоксамера 188.
19. Композиция по любому из пп. 15-18, отличающаяся тем, что панкреатин и/или содержащая панкреатин смесь полученных от млекопитающего пищеварительных ферментов (а) присутствует в количестве 40-70%, 50-70%, 45-68%, 47-68% или 68% масс. от композиции.
20. Композиция по любому из пп. 15-19, отличающаяся тем, что поверхностно-активный компонент (b) присутствует в количестве 15-40%, 15-30%, 15-25%, 17,5-25% или 20% масс. от композиции.
21. Композиция по любому из пп. 15-20, отличающаяся тем, что один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов (с) присутствуют в количестве 0-20%, 0-10% или 0-5% масс. от композиции.
22. Композиция по любому из пп. 15-21, отличающаяся тем, что полимерная добавка (d) присутствует в количестве 5-35%, 10-30% или 15-25% масс. от композиции.
23. Композиция по любому из пп. 15-22, отличающаяся тем, что поверхностно-активный компонент (b) выбран из полусинтетических лауроил-макрогол-32-глицеридов на основе гидрогенизированного пальмоядрового масла, имеющих точку плавления около 42,5-47,5°С и содержащих примерно 72% масс. сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля 1500, 20% масс. моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот и примерно 8% масс. свободного полиэтиленгликоля 1500, (распределение жирных кислот:С8<15% масс., С10<12% масс., С12<30-50% масс., С14 5-25% масс., С16 4-25% масс. С8 5-35% масс.), <3% масс. свободного глицерина, и полусинтетических стеароил-макрогол-32-глицеридов, имеющих точку плавления около 46-51°С и содержащих примерно 72% масс. сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля 1500, 20% масс. моно-, ди- и триглицеридов полиэтиленгликоля 1500 и примерно 8% масс. свободного полиэтиленгликоля 1500 (распределение жирных кислот:С8<3% масс, С10<3% масс., С12<5% масс., С14<5% масс., С16 40-50% масс., С18 48-58% масс.), <3% масс. свободного глицерина.
24. Композиция по любому из пп. 15-23, содержащая
(a) свиной панкреатин в количестве 58-70% масс., предпочтительно, 60-68% масс./масс.
(b) Gelucire® 44/14 в количестве 15-20% масс./масс., и
(d) ПЭГ 4000 в количестве 15-25% масс./масс.,
огде количества компонентов (а), (b) и (d) составляют в сумме 100% масс./масс.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по любому из пп. 15-24 и, необязательно, обычные фармацевтически приемлемые эксципиенты.
26. Твердая или полутвердая композиция по любому из пп. 15-24 или фармацевтическая композиция по п. 14 или 25 для применения в профилактике или лечении расстройств пищеварения, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, панкреатита, муковисцидоза, диабета типа I и/или диабета типа II.
