[1]Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения геля нифедипина для лечения воспаления геморроидальных узлов и фиссуры анального отверстия.
[2]Известен способ приготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид с использованием нанотехнологий, при котором порядка 1,0-19,0 г полоксамера 407 и порядка 0,01-10,0 г полоксамера 188 помещают в мерный стакан, защищенный от света, вместимостью порядка 0-150 мл, добавляют порядка 18-47 мл воды очищенной, перемешивают и оставляют для растворения до образования бесцветного прозрачного раствора 1, далее порядка 0,02-2 г лидокаина гидрохлорида помещают в мерный стакан вместимостью порядка 0-50 мл, добавляют порядка 0-10 мл воды очищенной и перемешивают до растворения, получают раствор 2, для приготовления суспензии нифедипина порядка от 0,01 до 0,4 г нифедипина помещают в мерный стакан, защищенный от света, вместимостью порядка 0-50 мл, добавляют порядка 0,01-34 г макрогола 400 или порядка 0,01-34 г воды очищенной и перемешивают, затем к раствору 1 добавляют раствор 2, к полученному раствору добавляют суспензию нифедипина, доводят рН раствора до 2,5-9,5 любым известным способом, в том числе одномолярным раствором гидроксида натрия или одномолярным раствором хлористоводородной кислоты, добавляют очищенную воду до общего количества порядка 93-95 г и перемешивают в течение 1-9 часов, в том числе на магнитной мешалке при температуре порядка 20-37°С, постоянно контролируя рН, в том числе с помощью рН-метра, далее полученный раствор отстаивают не менее 15 минут, фильтруют, в том числе через фильтровальную бумагу, в мерный стакан, защищенный от действия света, и замеряют рН, который, в случае необходимости, доводят до значений 2,5-9,5, к полученному водному раствору добавляют порядка 0,01-0,07 г нипагина и порядка 0,01-0,03 г нипазола и перемешивают до растворения, далее для приготовления геля к полученному водному раствору добавляют по частям гелеобразующее вещество: порядка 0,01-5 г производного карбоксиметилцеллюлозы Cekol 2000 Т или порядка 0,01-1,5 г водного раствора производного акриловой кислоты Карбопола Ультрез 10, который готовят смешиванием 0,01-1,5 г Карбопола Ультрез 10 и 0,01-5,5 г воды, очищенной с последующим перемешиванием до образования геля, полученный гель фасуют в предназначенные для этого емкости (RU 2015103157 А).
[3]Недостатком является сложность приготовления, длительность процесса (от двух и более часов), многостадийность (порядка 7 стадий), большой спектр малодоступных вспомогательных веществ (ВВ). Кроме того, данная технология позволяет получить грубодисперсную форму -суспензию нифедипина (где размер частиц ДВ от 10-6 м и более), не растворимую в воде, что значительно снижает фармацевтическую доступность действующего вещества (ДВ).
[4]Для малорастворимых в воде ДВ скорость абсорбции часто определяется скоростью их растворения. В этом отношении актуальной остается проблема повышения растворимости малорастворимых ДВ, а также оптимизации высвобождения ДВ из лекарственной формы (ЛФ), что в значительной степени характеризует фармакологическую активность ДВ.
[5]Проблемой, решаемой изобретением, является создание технологии получения геля нифедипина, которая будет обеспечивать повышенную растворимость, а за счет этого и повышенную фармацевтическую биодоступность нифедипина.
[6]Технический результат состоит в упрощении способа.
[7]Поставленная проблема решается способом получения геля нифедипина, включающим использование полиэтиленгликоля и гелеобразователя, отличающимся тем, что гелеобразователь смешивают с водой, очищенной при соотношении (вес.ч.) 1:30-60, до образования однородной массы, добавляют триэтаноламин до рН 5,5-6,5, одновременно готовят раствор нифедипина в полиэтиленгликоле с молекулярной массой 200-300 (ПЭГ) при соотношении (вес.ч.) 1,00:150,0-350,0 при температуре 25±5°С, затем полученный раствор вводят в гель при перемешивании.
[8]Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
[10]Готовят смесь, состоящую из 1,00 г карбопола и 30,00 г воды, очищенной до однородной массы, добавляют 8,00 г 3,4% водного раствора триэтаноламина до образования однородного геля. Одновременно готовят раствор, состоящий из 0,20 г нифедипина и 60,80 г ПЭГ-300 (ООО Научно-производственная компания "ХИММЕД"), при температуре 25±5°С. Полученный раствор в отличие от суспензии является истинным, так как при пропускании луча света через кювету с пробой не наблюдается эффекта светорассеяния, что свидетельствует о присутствии в растворе частиц ДВ размером менее 10-9 м. Полученную смесь ДВ и ПЭГ вводят в гель при перемешивании до образования гомогенной массы.
[12]Готовят смесь, состоящую из 1,00 г ареспола и 60,00 г воды, очищенной до однородной массы, добавляют 8,00 г 3,4% водного раствора триэтаноламина до образования однородного геля. Одновременно готовят раствор, состоящий из 0,20 г нифедипина и 30,80 г ПЭГ-200 (ООО Научно-производственная компания "ХИММЕД"), при температуре 25±5°С. Полученный раствор проявляет опалесценцию и явление Тиндаля-Фарадея. В отличие от суспензии при пропускании тонкого пучка света через полученный раствор наблюдается рассеивание света синеватого оттенка в виде конуса Тиндаля, что обусловлено коллоидно-дисперсным состоянием ДВ, а именно присутствием частиц ДВ размером от 10-7 до 10-9 м. Полученную смесь ДВ и ПЭГ вводят в гель при перемешивании до образования гомогенной массы.
[13]Предложенный способ получения геля нифедипина обеспечивает высокую биологическую доступность малорастворимого в воде нифедипина. Данное обстоятельство позволяет снижать дозировку действующего вещества (ДВ), что уменьшает риск развития нежелательных эффектов.
[14]Достоинствами предложенной технологии получения геля нифедипина являются простота процесса (две стадии), экономичность, быстрота исполнения стадий (не более одного часа), низкая стоимость и широкая доступность вспомогательных веществ, низкая трудоемкость. Технология не требует использования сложного, дорогостоящего оборудования.
