патент
№ RU 2640413
МПК C07D311/32

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОТРУБОК ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА

Авторы:
Селиванова Ирина Анатольевна Терехов Роман Петрович Тюкавкина Нонна Арсеньевна
Все (9)
Номер заявки
2017123364
Дата подачи заявки
03.07.2017
Опубликовано
09.01.2018
Страна
RU
Дата приоритета
23.06.2024
Номер приоритета
Страна приоритета
Как управлять
интеллектуальной собственностью
Иллюстрации 
2
Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается способа получения новой формы биофлавоноида дигидрокверцетина (ДКВ) в виде микротрубок, отличающийся тем, что ДКВ смешивают с мочевиной в соотношении 70:30 (мас.%), смесь растворяют в спирте этиловом в соотношении 20:80 мас.%, в раствор добавляют по каплям воду дистиллированную до значения рН 7, маточный раствор выдерживают при температуре (+5)-(+35)°C в течение 36 ч, полученный продукт отфильтровывают и высушивают на воздухе. Техническим результатом изобретения является получение трубчатых форм ДКВ, способных сохранять микроупорядоченную структуру на открытом воздухе. Образовавшиеся микротрубки являются полиморфной формой ДКВ и не содержат примесей мочевины. Продукт имеет трубчатую структуру и проявляет капиллярные свойства, а также обладают высокой сорбционной способностью, сравнимой или превышающей распространенные коммерческие аналоги, и растворимость микротрубок ДКВ на порядок выше растворимости исходной субстанции. 4 ил., 5 табл.

Формула изобретения

Способ получения микротрубок дигидрокверцетина (ДКВ), включающий использование органического растворителя и воды, отличающийся тем, что ДКВ смешивают с мочевиной в соотношении 70:30 мас.%, смесь растворяют в спирте этиловом в соотношении 20:80 мас.%, в раствор добавляют по каплям воду дистиллированную до значения рН 7, маточный раствор выдерживают при температуре (+5)–(+35)°С в течение 36 ч, полученный продукт отфильтровывают и высушивают на воздухе.

Описание

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается способа получения новой формы биофлавоноида дигидрокверцетина (ДКВ) в виде микротрубок.

ДКВ - 2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-2-(3,4-дигидроксифенил)-4Н-1-бензопиранон-4 - в литературе известен как таксифолин. Это соединение является природным антиоксидантом и характеризуется широким спектром фармакологической активности (капилляропротекторной, противовоспалительной, гиполипидемической, радиопротекторной, гепатопротекторной). ДКВ, как активный фармацевтический ингредиент, входит в состав фитопрепарата «Диквертин» [Плотников М.Б. и др. Лекарственные препараты на основе диквертина. - Томский университет, 2005, 224 с.]. ДКВ имеет стабильную сырьевую базу в виде древесины лиственницы и производится в промышленном масштабе.

В последнее время большое внимание уделяется получению субстанций, упорядоченных на микроуровне. Особенно интересными представителями в этом аспекте являются микротрубки.

Известен способ получения нанодисперсии ДКВ путем микронизации смеси ДКВ с поливинилпирролидоном при помощи лиофильной сушки [Shikov A.N. et al. Nanodispersions of taxifolin: Impact of solid-state properties on dissolution behavior. - Int. J. Pharm., 2009, p. 148-152]. Однако продукт, полученный этим способом, представляет дисперсию наночастиц и не обладает очевидными преимуществами трубчатой структуры.

Известен также способ получения фибриллы таксифолина, осуществляемый следующим образом: 1 г таксифолина растворяют в 1 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и образовавшуюся густую сиропообразную жидкость при быстром перемешивании (1000 об/мин) добавляют в кювету с дистиллированной водой. При достижении концентрации таксифолина 2-5 мг/мл, весь объем жидкости заполняется белой массой [Тараховский Ю.С. и др. Фибриллы таксифолина как основа наноизделий для биомедицины. - ДАН, 2008, том 422, №2, с. 262-264].

Недостатком данного способа является отсутствие возможности выделения продукта из маточного раствора в твердом агрегатном состоянии по причине его нестабильности. При попытке выделения из суспензии фибриллы деградируют на воздухе в течение одной минуты. Данное обстоятельство не только затрудняет проведение полного комплекса анализов в соответствии с нормами регулирования фармацевтической отрасли, но и делает практически невозможным внедрение полученных таким способом фибрилл ДКВ в химико-фармацевтическую промышленность.

Проблемой, решаемой данным изобретением, является получение микроструктурированных трубчатых форм ДКВ, выделяемых из маточного раствора в твердом агрегатном состоянии и стабильных при хранении на воздухе.

Техническим результатом изобретения является получение трубчатых форм ДКВ с характерными капиллярными и сорбционными свойствами, а также более высокой растворимостью в воде при комнатной температуре по сравнению с исходной субстанцией ДКВ.

Проблема решается следующим способом получения микротрубок ДКВ, включающим использование органического растворителя и воды, отличающимся тем, что ДКВ смешивают с мочевиной в соотношении 70:30 (мас.%), смесь растворяют в спирте этиловом в соотношении 20:80 (мас.%), в раствор добавляют по каплям воду дистиллированную до значения рН 7, маточный раствор выдерживают при температуре +5 - +35°C в течение 36 ч, полученный продукт отфильтровывают и высушивают на воздухе.

Образовавшиеся микротрубки являются полиморфной формой ДКВ и не содержат примесей мочевины, что было доказано методом ЯМР1Н спектроскопии и демонстрируется на спектрах, снятых диметилсульфоксиде: исходной субстанции ДКВ (фиг. 1а), ко-кристаллизатора мочевины (фиг. 1б) и полученных микротрубок ДКВ (фиг. 1в).

Трубчатая форма была доказана методом оптической микроскопии посредством визуализации морфологической структуры микротрубок, полученных при температуре 25°C - увеличение в 400 раз (фиг. 2а), и микротрубок, полученных при температуре +5°C - увеличение в 800 раз (фиг. 2б).

Капиллярные и сорбционные свойства были доказаны в экспериментах с парами иода: пустая микротрубка ДКВ (фиг. 3а) и микротрубки ДКВ, заполненные парами сублимированного иода, поглощенного ими в эксикаторе с кристаллическим иодом (фиг. 3б).

Сорбционная способность микротрубок превышает таковую у распространенного коммерческого продукта - силикагеля (табл. 1).

Доказана более высокая растворимость в воде при комнатной температуре микротрубок ДКВ по сравнению с исходной субстанцией (табл. 2).

Способ осуществляют следующим образом:

1. 0,608 г ДКВ смешивают с 0,261 г мочевины (70:30 мас.%), растворяют в 3,476 г этилового спирта денатурированного (20:80 мас.%), в полученный раствор добавляют по каплям 15,0 г воды дистиллированной (до рН 7) при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке MR Hei-Standart (Heidolph Instruments GmbH, Германия), водно-спиртовой раствор выдерживают при температуре +25°C в течение 36 часов, полученный продукт отфильтровывают в вакууме, осадок высушивают. Выход продукта составляет 0,408 г.

2. 1,220 г ДКВ смешивают с 0,523 г мочевины (70:30 мас.%), растворяют в 6,971 г этилового спирта денатурированного, в полученный раствор добавляют по каплям 30,0 г воды дистиллированной (до рН 7) при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке MR Hei-Standart (Heidolph Instruments GmbH, Германия), водно-спиртовой раствор выдерживают при температуре +35°C в течение 36 часов, полученный продукт отфильтровывают в вакууме, осадок высушивают. Выход продукта составляет 0,843 г.

3. 0,150 г ДКВ смешивают с 0,064 г мочевины (70:30 мас.%), растворяют в 0,856 г этилового спирта денатурированного (20:80 мас.%), в полученный раствор добавляют по каплям 3,5 г воды дистиллированной (до рН 7) при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке MR Hei-Standart (Heidolph Instruments GmbH, Германия), водно-спиртовой раствор выдерживают при температуре +5°C в течение 36 часов, полученный продукт отфильтровывают в вакууме, осадок высушивают. Выход продукта составляет 0,100 г.

Условия получения микротрубок в предлагаемом способе были установлены экспериментально и явным образом не вытекают из уровня техники и не очевидны для специалиста. Способ получения трубчатых форм ДКВ во взаимосвязи с их стабильностью оптимизировали по следующим параметрам: соотношение ДКВ:мочевина (табл. 3), температурный режим (табл. 4) и время выдерживания маточного раствора (фиг. 4).

Оптимальный температурный режим для образования трубчатых структур ДКВ выявлен в диапазоне от +5 до +35°C, при этом установлена зависимость размеров трубок ДКВ от температуры при которой выдерживают маточный раствор (табл. 4, фиг. 2). Это обстоятельство позволяет целенаправленно получать продукт с контролируемыми параметрами.

Оптимальное время установлено по кривой зависимости массы выпавшего осадка микротрубок от времени выдерживания маточного раствора (соотношение ДКВ:мочевина 70:30 мас.%, температура 25°C), которая выходит на плато через 36 ч.

Способ получения микроструктурированных трубчатых форм ДКВ, стабильных при хранении в твердом агрегатном состоянии, может найти широкое применение в химико-фармацевтической промышленности и использоваться при создании лекарственных препаратов, в том числе и с адресной доставкой, а также при производстве молекулярных сепараторов, биосенсоров и материала поддержки в тканевой инженерии.

Как видно из таблицы 5, предложенная технология успешно масштабируется.

Способ по изобретению позволяет выделить из матачного раствора стабильные при хранении на воздухе микроструктурированные трубчатые формы ДКВ в твердом агрегатном состоянии.

С помощью предложенного способа достигается получение трубчатых форм ДКВ с характерными капиллярными и сорбционными свойствами, а также более высокой растворимостью в воде при комнатной температуре по сравнению с исходной субстанцией ДКВ.

Как компенсировать расходы
на инновационную разработку
Похожие патенты