Многократнозамещенные диарил- -(трет.амино)пропанолы, проявляющие диуретическое и салуретическое действие

80 40 80 40 80 40 80

Т 1857 3825 (2675-5470)

Т 1882 3400 (2656-4352)

Т 2111 4450 (3560-5563)

59,7 52,0 56,5 17,77 ,5 36,8 33,8

Т 2129 320О

Т 2152

Т 2237 .6400

Т 2258 4500

Т 2259 560 (444-706)

Т 2260 3200

Т 2310 520 (361-749)

Т 2350 S-4500

2,4,7-Триами- 30Q но-6-фе- I нилптеридин

Т 2378 1600

Т 2453 700 (569-841)

Т 2455 4550

Т 2458 3200

Продолжение таблицы

N-Амидино-3 ,5-диамино-6-хлорпиразинкарбоксa в д

Отклонения по отношению к среднему значению и удвоенному стандартному отклонению (х + 2 ст.) границ контрольных опытов. Знак минус указывает, что нет никакого дополнительного вьаделения по сравнению с контрольными опытами с поваренной солью.

По отношению к среднему выделению калия в контрольном опыте.

Значение находится за нормальной областью. Эти чрезвычайно высокие отнсяиения объясняются тем, что выделение натрия сохраняется, в то время как вьвделение калия заметно уменьшается.По своей токсичности Предлагаемые соединения выгодно отличаются от известных аитикалиуретических мочегонны средств. 6-Хлор-З,4-дигидро-7-сульфамоил-2Н-1 ,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксидтипичиое салуретическое средство, в дозе 10 моль/кг веса тела вызывает, максимальное дополнительное выделение в среднем 19,9% воды, 29,6% натрия и 17,3% хлорида. При максимально акти ной дозе этого салуретического средства (10 мкмоль/кг веса тела) дополнительное выделение калия 58,3%. Отношение натрий/калий равно 4,86. Формула изобретения Многократнозамещенные об/Л-диарил -ft -(трет-амино)-пропанолы общей форПрсшолжеиие таблицы C-CH-CHj I и 4 R V где и Т означают низший алкил с 1-6 атомами углерода с прямой или разветвленной цепью, причем Т и К вместе с атомом азота могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо R-TJ независимо друг от друга ознауают водород, алкил о 1-6 атомами углерода, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, оксигруппу , низший алкоксил с 1-4 атомами углерода, причем два соседних заместителя могут образовывать вместе пяти1516

ИЛИ шестичлвнный гетероцикл с однимИсточники информации, принятые во

или двумя гетероатомами, а также бен-.внимание при экспертизе

зилоксигруппу или атом галогена, про-j. машковский М.Д. Лекарственные

являющие диуретическое и салуретичес-средства. М., Медицина, т. 1,

кое действие.5с. 387.

614093

петролейного эфира отделяют, высушивают поташом и упаривают. Получают 23,7 г 1-{4-метокси-2-метил--5-изопропилфенил )-1-фенил-2-пиперидинопропанола- (1), т.пл. 134-135С. Пример 2. Т 1856. 22 г сб -пирролидинопропиофенона прибавляют к реактиву Гриньяра, полученному из 7,3 г магния, 38,5 г 4-бро -5-метил-2-трет-бутиланизола и 28,2 г 1,2-дибромэтана, в 300 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. .Кристаллы отсасывают, промывают эфиром и вносят в смесь концентрированного водного раствора аммиака и эфира. После кратковременного встряхивания кристаллы растворяются . Эфирный слой отделяют, высушивают поташом и упаривают. Остающееся вязкое масло коричневого цвета растворяют в небольшом количестве изопропанола . Спустя непродолжительное время выкристаллизовывается 28,2 г 1- 4-метокси-2-метил-5-трет-бутилфенил )-1-фенил-2-пирролидинопропанола- (1), т.пл. 112-113 С. Основание перекристаллизовывают из изопропанола , т.пл. 113-114 с: Пример 3. Т 1857. 15 г оо -пиперидинопропиофенона прибавляют к реактиву Гриньяра, полу ченному из 7,3 г магния, 38,5 г б-бром-2-метил-4-трет-бутиланизола и 28,2 г 1,2-дибромэтана, в 300 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кислый водный слой и маслянистый промежуточный слой отделяют , поюделачивают концентрировак ньм водным раствором аммиака и выделившееся основание растворяют в эфир После удаления эфира остается 26,5 г вязкого касла коричневого цвета, из которого яри растирании с изопропано лом выкристаллизовывается 21,5 г 1- 2- eтoкcи-з-мeтил-5-тpeт-вyтилфeнил ) -l-фeнял-2-пипepидинoпpoпaнoлa- (l), т.пя. 86-87 с. После перекристаллизащш из изопропанола т.пл. 87- . П р И м е р 4. Т 1882. 12 г 1-{3,4-димetoкcифeнил)-2-пипepидинoпpoпaнoнa- (1) добавляют к реактиву Гриньяра, полученному из 7,3 г магния,; 40,6 г 4- бром-2,6-диизопропиланизола и 28,2 г 1,2-дибром этана, в 300 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодил ником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой.. Кислый водный слой отделяют вместе с маслянистым промежуточным слоем, под щелачивают концентрированным водным раствором аммиака и выделившееся осн вание растворяют в эфире. После высу ания эфирного раствора над поташом и ыпаривания остается 24,7 г масла елто-коричневого цвета, из которого ри растирании с изопропанолом выкрисаллизовывается 14,8 г 1-(4-метоксиЗ , 5-диизопропилфенил) -1- (з, 4-диметокифенил )-2-пиперидинопропанола-(I), .пл. И8-119 С. После перекристаллизаии из изопропанола т.пл. 120-12lc. Пример 5.Т 2111. 7,5 г оо -пирролидинопропиофенона рибавляют к раствору реактива Гриньяра , приготовленному из 3,6 г магния, 2i,5 г 2-метил-4-трет-гексил-6-броманизола , 14,1 г 1,2-дибромзтана и. 200 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кислый водный слой вместе,с маслянистым промежуточным слоем подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и выделяющееся основание растворяют в эфире, высушивают раствор пая поташом , упаривают и получают 14,8 г масла коричневого цвета, из которого при растирании с изопропанолом выкристаллизовывается 8,3 г 1-(2-метокси-З-метил-5-трет-гексилфенил )- 1-фенил-2-пирролидинопропанола- (1), т.пл. 96- . После перекристаллизации из изопропанола т.пл. 97-98С. Пример 6. Т. 2129. 15 г об -пиперидинопропиофенона в 20 мл эфира прибавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 5,4 г магния, 26,5 г 6-бром-7,8-диметилхромайа и 20,7 г 1,2-дибромэтана , в 80 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед, подкисляют соляной кислотой, кристаллы отсасывгиот, еще влажными смешивают с концентрированным водным раствором аммиака и смесь многократно встряхивают с эфиром. После высушивания объединенных эфирных экстрактов над поташом эфир упаривают и получают масло, которое спустя непродолжительное время К1 1сталлиэуется. После перекристаллизации из метанола получают 5,2 г чистого 1- (7,8-диметилхроманил-(6)1-1-фенил-2-пиперидинбпропанола- (1) , т.пл. 125- 128С. Пример 7. Т 2152. 18,0 г (Л -пиперидинопропиофенона .прибавляют к раствору реактива Гриньяра , приготовленному из 7,3 г магния, 36,4 г 4-бром-2,3,5,6-тетраметиланизола , 28,2 г 1,2-дибромэтана и 300 мл Эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кислый водный слой и маслянистый промежуточный слой подщелачивают концентрированным водны раствором гилмиака и выделившееся основание растворяют в эфире. После упаривания остается масло коричневог цвета, из которого при растирании с метанолом выкристаллизовывается 10,5 1 - (4-метокси-2, З, 5, 6-тетраметилфенил -1-фенил-2-пиперидинопропанола-(1), т.пл. 148-150 с. После перекристалли зации из изопропанола т.пл. 151-152° Пример 8.Т 2237. 10 г п-метокси-оо-пиперидинопроп фенона добавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 4,8 г м ния, 27,1 г 4-бром-2,б-диизопропиланизола , 18,8 г 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Водный кислый раствор отделяют вместе с мас лянистым промежуточным слоем, подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и выделившееся осно вание растворяют в эфире. После упари вания остается 18,2 г масла коричнево го цвета, из которого при растирании с метанолом выкристаллизовывается 12,9 г 1-(4 метокси-з,5-диизопропилфенил )-1-(4-метоксифенил)-2-пиперидинопропанола- (1) , т.пл. 62-64°С, После перекристаллизации т.пл. 64-65°С. Пример &. Т 2258. 8 г п-этокси-ос-пиперидинопропиофенона добавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 4,8 г магния, 27,1 г 4-бром-2,6-диизопропиланизЪла , 118,8 г 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильнике смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кислый водный слой и маслянистый промежуточный слой под щелачивают концентрированным водным раствором аммиака и многократно встря хивают с эфиром. Объединенные эфирные экстракты высушивают над поташом,, эфир выпаривают и остаток .растирают с изопропанолом. Получают 8,5 г кристаллического 1- (4-метокси-З, 5-диизопропилфенил )-1-(4-этоксифенил)-2-пиперидинопропанола- (1), т.пл. 81-83®С После перекристаллизации из изопропаиола т.пл. 84-85с. Пример 10. Т 2259. 21 г оо -пиперидинопропиофенона прибавляют к раствору реактива Гринья ра, приготовленному из 7,3 г магция, 36,4 г 2-бром-4-трет-бутиланизола, 28,2 г 1,2-дибромэтана и 300 мл эфира . После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют (золяной кислотой. Кристаллы отсасываю встряхивают, с эфиром и смешивают с ко центрированным водным раствором аммиака до тех пор, пока кристаллы при встряхивании или перемешивании не растворятся . После испарения эфира остается 33,3 г частично кристалличес кого соединения, которое растворяют в горячем метаноле. Пг-я охла лении выкристаллиэавывается 5,8 г 1-(2-м«токси-5-трет-Сутилфенил )-1-фенил-2-пиперидинопропанола- (1), т.пл. 13914 0° С . Пример 11. Т 2266. 10 г 1-(4-метокси-з, 5-диметилфенил )-2-пиперидинопропанона-(1) прибавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 4,8 г магния, 27,1 г 4-бром-2,6-диизопропиланиэола, 18,8 г 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира . После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кристаллы отсасывают , встряхивают с эфиром, смешивают с концентрированным водным раствором аммиака до тех пор, пока все кристаллы не растворятся. Эфирный экстракт отделяют, высушивают над поташом, упаривают и получают 16,0 г частично кристаллического соединения. После кристаллизации из изопропанола получают 10,0 г 1-{4-метокси-З,5-диизопропилфенил ) -1- (4-метокси-З, 5-диметилфенил )-2-пиперидинопропанола-(1), т.пл. 118-И9°С. Пример 12.Т 2310. 12 г п-Метокси- сб -пиперидинопропиофенона добавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 6,1 г магния, 25,7 г 4-бром-2,6-диизопропилфенетола , 23,5 г 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кислый водный слой и маслянистый промежуточный слой подщелачивают концентрированным водным растворюм аммиака и выделившееся основание растворяют в эфире. После выпаривания эфира остается 21,7 г масла коричневого цвета, которое растворяют в небольшом количестве изопропанола и подкисляют 70%-ной перхлорной кислотой. При. растирании выпадает в осадок 18,9 г 1-(4 -этокси- 3, 5-диизопропилфенил) -1 - (4-метоксифенил )-2-пиперидинопропанол-(1)-перхлората , который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 147- 148С. Пример 13. Т 2350. . 10 г -пирролидинопропиофенона прибавляют к раствору реактива Гриньяра , приготовленному из 7,3 г магния, 41,5 г 4-хлор-6-бромтимолметилового эфира, 28,2 г 1,2-дибромэтана и 300 мл эфира. После кипячения .в течение 6 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кристаллы отсасывают , встряхивают с эфиром и смешивают с концентрированным водным раствором аммяака до тех пор, пока все кристаллы при встряхивании не растворятся . Эфирный слой отделяют, высушивают над поташом, выпаривают и выделяют 11,1 г 1-(У-xлop-б-мeтoкcи-2-мeтил-5-изoпpoпилфeнил )-l-фeнил-2-пиppoлидинoпpoпaнoлa- (1) , т.пл. 108109 С . После перекристаллизации из метанола т.пл. 112-113 С.

Пример 14. Т 2378. 12 г п-метокси-оО -пиперидинопропиофенона добавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 12,2 г магния, 80,0 г 2-(2,Э-дйбромпропил )-4,5-метилендиоксибромбензола, 18,8 г 1,2-дибромэтана и 300 мл эфира После кипячения в течение 6 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Вьщелившееся масло темного цвета частично кристаллизуется спустя некоторое время.. Кристаллы отсасывают на нутче, промывают эфиром, смешивают с концентрированным водным раствором. аммиака, выделившееся свободное основние растворяют в эфире, высушивают раствор над поташом, упаривгиот и выделяют 4,8 г 1-(З, 4-метилендиокси-6-аллилфенил )(4-метоксифенил)-2-пиперидинопропанола- (1), т.пл. 117-130 С После обработки активированным углем и перекристаллизации из изопропанола т.пл. 132-133,5°С. .

Пример 15. Т 2453.

10 г п-этокси- об -пиперидинопропиофенона , растворенные в 100 мл эфира, прибавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 7,3 г мания , 42,8 г 4-бром-2,б-диизопропилфенетола и 28,2 г 1,2-дибРОМЭтана в 100 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Маслянистый промежуточный слой отделяют вместе с кислым водньв слоем, подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и выделившееся основание растворяют в эфире. После.выпаривания высушенного над поташом эфира остается масло (23 г) коричневого цвета которое растворяют в 20 мл изопропанола. При подкислении 70%-ной перхлорной кислотой выкристаллизовывается 17,4 г 1- (4-этокси-З, 5-диизопропилфенил) -1- (4-этоксифенил -2-пиперидинопропанол- (1)-перхлората, т.пл. 160-161 С (разл.). После перекристаллизации из изопропанола чистый перхлорат плавится при 1б1-162 е. Свободное основание выделяют из перхлората с разбавленного раствора едкого натра, растворяют в эфире и высушивгиот над поташом. После упаривания выделяют 14 г 1-(4-этокси-3,5-диизопропилфенил )-1-(/ этоксифенил)-2-пиперидинопропанола- (1) в виде бесцветного вязfeoro масла при добавлении рассчитанно количества соляной кислоты свободное основание можно перевести в гндрохлорид .

Пример 16.Т 2455.

7 г 2,4-диметокси-ос-пиперидинопропиофенона в 100 мл эфира добавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 7,3 г магния, 38,6 г 2-метокси-3-метил-5-трет-бутилбромбензола , 28,2 г 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира. После кипячения в течен 6 ч с обратным холодильником реакцион смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кислый водный слой подщелачивают концентрированным водны раствором аммиака и многократно экстрагируют .эфиром. Объединенные эфирные экстракты высушивают над поташом .и упаривают. Остающееся масло (13,4 г) коричневатого цвета кристаллизуется при растирании с небольшим количеством иэопропанола. Чистый 1-(2-метокси-3-метил-5-трет-бутилфенил )-1-(2 4-диметоксифенил )-2-пиперидинопропанол- (1), т.пл. 133,5-135 0, получают после двух перекристаллизации из 200 мл изопропанола.

Пример 17. Т 2458.

5 г 2-метокси-4-окси-(или 2-окси-4-метокси )-оО-пиперидинопропиофенона растворенные в 100 мл эфира, добавляют к .раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 7,8 г магния, 38,6 г 2-метокси-3-метил-5-трет-бутилбромбензола , 28,2 г 1,2-дибромэтана и 150 мл эфира. Реакционную смесь кипятят 4 ч с обратным холодильником, выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Смесь интенсивно встяхивают, эфирный слой отделяют и многократно встряхивают с разбавленной соляной кислотой. Объединенные водные солянокислые слои смешивают с 200 мл эфира и прикапывают концентрированный водный раствор аммиака до рН смеси 8. Затем эфир отделяют, водный слабощелочной слой многократно экстрагируют- эфиром и объединенные эфирные экстракты высушивают над сульфатом натрия. После упаривания остается 14,5 г масла коричневого цвета, которое при растирании с небольшим количеством изопропанола частично кристаллизуется. Кристаллы (5,2 г, т.пл. 146-148 С) отсасывают и многократно перекристаллзовывают из иэопропанола. Чистый 1- (2-метокси-3-метил-5-трет-бутилфенил )-1(2-метокси-4-оксифенил)- (или 2-окси-4-метоксифенил)3 -2-пиперидинопропанол- (1) плавится при 153, Пример 18. Т 2464. 7,0 г 3,4-диметокси-ой-пиперидинопропиофенона , растворённые в 100 мл эфира, прибавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 7,3 г магния, 38,6 г 2-метил-6-бром-4-трет-бутиланизола , 28,2 г 1,2-дибромэтана и 100 мл эфира. Реакционную смесь кипятят 4 ч с обратным холодильником выливают на лед, подкисляют соляной кислотой к перемешивают, эфирный СЛОЙ отделяют и отбрасывают, нижний водный слой и маслянистый промежуточ ный слой смешивают со свежим эфиром подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака. Эфирный слой отделяют, высушивают над поташом и упаривают. Остается 13,4 г масла све локоричневого цвета, которые растворяют в 100 мл метанола. При охлажде ,нии выкристаллизовывается 8,3 г 1-(2 -метокси-3-метил-5-трет-бутилфенил)- (3,4-диметоксифенил)-2-пиперидинопр панола-{1), т.пл. 125-12б С. После о работки активированным углем и двух перекристаллизации из метанола т.пл. 127-128с. Пример 19.Т 2481. 6,0 г 4-бензилокси-З,5-диизопропил-оС -пиперидинопропиофенона в 100 мл эфира добавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному и 7,3 г магния, 30,2 г 2-бром-4-метиланизола , 28,2 г 1,2-дибромэтана и 100 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником смес выливают на лед и подкисляют соляной .кислотой. Маслянистый промежуточный слой и водный слой смешивают с эфиром и концентрированным воДным раствором аммиака, встряхивают, эфирный слой отделяют, высушивают над поташом и упаривают. Оставшееся масло (12,1 г) коричневого цвета растворяют в 40 мл изопропанола и подкисляют насыщенным изопропанольным раствором пикриновой кислоты. Получают 12,2 г пикрата, т.пл. ЭЗ-ЮО С. После перекристаллизации из изопропанола чистый пикрат плавится при 99-101 С. 1-{2-Метокси-5-метилфенил )-1-(4-бензилокси-З 5-дииэопропилфенил )-2-пиг1еридинопропанол- (1) получают в виде бесцветного масла путем разложения чистого пикрдта с помощью этаноламииа. Пример 20.Т 2493. 5 г 4-метокси-З , 5-диметил-ев-(ме1тил-трет-бутиламино )-пропиофенона а 100 мл эфира прибавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 7,3 г магния, 35,3 г 6-бром-4-хлор-2-метиланизола , 28,2 г 1,2-дибромэтанд и 100 мл эфира, и кипятят 4 ч с обратным холодильником. Затем смесь выливают на лед, подкисляют соляной кислотой , встряхивают в делительной воронке , водный и маслянистый промежуточный слой подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают над поташом, упаривают, остаюсдееся масло (10,1 г) коричневого цвета растворяют в 20 мл метанола и смешивают с насыщенным метанольным раствором пикриновой кислоты до тех пор,пока раствор до выпадения кристаллов не станет кислым.1-(б-Метокси-5-метил-З-хлорфенил ) -1- (4-метокси-з, 5-диметилфенил) -2 (метил-трет-бутиламино)-пропанол- (1)-пикрат (9,4 г) плавится при 179-180 С. Чистый пикрат после двух перекристаллизации из метанола плавится при 185-lee C, его разлагают этаноламином. Полученные соединения проявляют диуретическое и салуретическое действие , что ясно из данных, приведенных в таблице. В таблице указано влияние соединений на выделение воды, поваренной соли и калия.