Способ получения производных микофенольной кислоты

ставляет собой пер-О-аципгпикозип, а R- низший апкоксип, затем ипи удапяют ациТтьны группы радикала 1 ипи превращают эфирное соединение, в котором R, - низший anKOKCiyi, в соответствуюш.ую киспоту ипи всоответст-. 5 вующий амид.

Гапогениды пер-О ацетипгликоаипа, иопопьзуемые в качестве исходных соединений , являются наиболее часто испопьзуемы- ми соединениями. Однако применяются также ю и галогениды других аципгликсхзилов, напри мер галогениды (Сз- Сдвлканоил) гликози- ла и галогениды пер-0-бензоилгликозила. Из различных галогенидов наиболее часто используются хлориды и бромиды, посколькуйодиды легко разлагаются, а фториды являются менее реакционноспособными. Для осуществления предлагаемого способа могут применяться также ненуклеофильные основания, например связанные амины или хинопин, которые химически не взаимодействуют с галогенидом пер-0-ацилгпикозила , но которые захватывают освобожденный хлористый водород. При проведении данной реакции хорошие результаты достигаются в случае, когда число молей галогенида пер-0-аципгликозипа либо равно, либо примерно в три раза превышает число молей используемого мико фенольного эфира. Обычно реакцию проводят в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реагенты нагревают до температуры приблизительно от 50 до 1ОО, преимущественно до 75-80 с. При таких условиях реакция обычно протекает полностью в течение примерно 25-48 ч. В наиболее типичном случае протекания процесса галоидогидрат амина, образующ.ий ся в ходе описанной реакции, отделяют путем осаждения в растворителе таком как ксилоа или толуол, ох лаждаемом в течение нескольких часов. Наиболее подходящим pac ворителем является ксилол, поскольку он образует с диметилформамидом легко удаля

Myjp азеотропную смесь.

Лцильные группы радикалов Ц расщепляют обработкой основанием. Обычно для деаци- пирования используют насыщенный раствор аммиака в спирте, который не вызывает повреждения микофенопьной эфирной функциональной группы.

Реакционная смесь, полученная в резупь ,тате деацилирования, подвергается дапьнейщей обработке с целью удаления избыточного галогенида перн-О-ацилгликозила. Наиболее желательно, чтобы растворитель удалялся и осадок растворялся в воде. Этот раствор экстрагируют органическим растворитвпем , таким,как хлороформ. Непрореагировавший галогенид пер-О-ацилгпикозила отделяется в водной фазе,,в результате чего в фазе органического растворителя получают соединение общей формулы, где R, -группа апкоксила. Это соединение отделяют и подвергают обработке известными способами. Из этого производного алкоксипа посредстврм известных способов, связанных

щая соль.

В случае сопей выбираете такой щелочной или щелочноземельный металл, который

50 образует соль, обладающую «определенными положительными свойствами, такими, как леркой растворимостью или способностью легко кристаллизоваться (в любом случае обрааукх щаяся соль доюкна быть пригодной для

56;фармацевтических цепей). Наиболее типичными и подходшцими солями дпя данной цели являются сопи натрия, капия, пития, маг НИН и кальция.

Пример. Этип-б- 4-(2,3,4,6вО-тетра-О-аиегип- JJ «.гпюкопираноэил)с реакциями эфирного обмена, получаются другие соответствующие апкоксильные производные указанной формулы. Соединения формулы, где R представляет собой группу ОН, получают стандартными способами гидролиза и расщепления эфи- ров из соответствующих эфиров. Соединения формулы, в которых R представляет собой N Hj , получаются путем химического взаимодействия соответствующего соединения, в котором R - алкоксильная группа, особенно соединений, в которых R представляет собой метоксильную группу, с раствором аммиака в метаноле в течение примерно 3 дней ипи более. Этот про. дукт извлекают известным способом. Соединения формулы . где R представляет собойpi D-гпюког.иранозил ипи тетраацетил ) - 1)-глюкопиранозил, являются наиболее предпочтительными. .Исходный галогенид тетра-О-ацетил-с{.-1)-глюкозида для получения этих соединений, является наиболее доступным и менее дорогостоящим соединением . В результате этого получаемые из него глюкопиранозиды указанной формулы пре- восходят другие соединения в отношении доступности и более низкой стоимости. Соединения формулы, где R представляе собой ОН, могут, кроме того, химически взаимодействовать с получением соответсг вующих определенных солей щелочного или щелочноземельного металла. В реакциях получения таких солей указанная кислота медленно химически взаимодействует со стехиометрическим количеством соответсгаующего основания обычно без нагрева, в результате чего образуется соответсгвук -в-метокси-7-метип-3-оксо-5-фтапанип-4 мвти11-4-гексеноат . 10,2 г бромида 2,3,4,6-гетра-О-ацетип о1 -. D -гпюкопиранозида добавпяют к 17, раствора этилового эфира микофенопьной киспоты и 1О г NSTHnflHHaonponHn aMHHa 8 80 МП диметипформамида. бмесь перемешивают и нагревают при 85-90 С в масляной бане. Через 2 ч в смесь допоа . нительно вбодят 10,2 г бромида 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Л Б-глюкопиранозила . Сме перемешивают и нагревают в течение 5 ч. Затем, добавпяют 1О г бромида 2,3,4,6 тетра-О-ацетип-й В-глюкопиранозила и вводят S г N-этилдиизопропиламина. Получен ную смесь перемешиваютИ нагревают в течение 18 ч. После этого вводят четверту порцию бромида 2,3,4,6-тетра-О-ацетил о1 ,Т)-глюкэпиранозила в количестве 10 г. Смесь перемешивают и нагревают в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь вводят в,1 л ксилопа, а полученный раствор охлаждают в холодильнике в течение 1 Полученный осадок отфильтровывают и промывают ксилолом. Соединенные фильтра- ты упаривают под вакуумом и полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире, (примерно 800 мп). Нерастворенныв твердые продукты отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом и получают этил-6 - L 4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Р|-Т)-ГЛЮК пираноаип-6-метокси-7-мeтил-3-oкco-5-фтaлaнил -4-метил-4-гексаноат., Спектр ЯМР показывает наличие пика, соответствую щего содержанию ацетила. . П р и м е р 2. Этип-6- 4-( р-D-глюкопираноаил )-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фгаланилЗ 4-метип-4-гексеноат . Этип-6- 4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Р - 1 -глюкопиранозил)-6-мет т.и-7-метил 3-окса-5-фталанилТ -4-метил-4-гексеноат полученный согласно примеру 1, растворяют в 150 мл этанола. Этот раствор добавляют к охлажденному (примерно до-ЗО С) раствору этанол (250 мл)-аммиак (добавлен в таком количестве, чтобы общий объем составлял примерно 5ОО мл). Полученный раствор доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. Растворители упаривают под вакуумом. Ост ток растворяют в 250 мл воды, раствор дважды экстрагируют хлороформом по ЗООм Хлороформный экстракт высушивают() и упаривают под вакуумом. Остаток двукратно перекристаллизовывают из этанола или 13,6 г этил-6- 4- Ь -D-глюкопира нозил)-6-метокси-7-метиа 3-оксо-5-фтала нил -4-метил-4-гексеноага с т. пл. 56-59° С. Выход продукта 26%. Найлено,%: С 58,77; Н 6,59; О 34,4О .44 Вычисцено;%: С 58,81; Н 6,71; О 34,47 П р и м е р 3. Метил-6- 4- Ь - D глюкопиранозил )-6-метокси-7-мeтил-3-oкco-5-фтaлaнил -4-метил-4-гексеноат. 8 г этил-6- 4- ( fi - Г -гпюкопиранозил )-6-метокси-7-метил-3-оке 0-5-фта- ланил I -4-метил-4-гексеноата добавляют к раствору, состоящему из 5 гN-этнлдиизопропиламина и 200 мл метанола. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. Затем растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный остаток перекристал- лизовывают из смеси метанола с бензолом. Получают 4,( р -ТЗ -глюкопиранозил )-6-метокси-7-метил-3-оксо-5- фталанил J -4-метил-4-гексеноата с т. пл. 70-73 С. Выход продукта 62%. Найдено,%: С 5Я,О5; Н 6,42; О 35.64. С„Н,,Ю,, Ьычис.лено/о: С 58,6,5О; 0,35,45. Пример 4. 6- J4- ( р - В -Глюксьпиранозил )-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фталанил -4-метил-4-гексе11овая кислота . 8 мл К -этилдиизопропиламина и 10 мп . воды добавляют к раствору 3 г этил -6- - L4-{f - D - глюкопираноз11п)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фталанил J -4-метил-4- гексеноата в 60 мл метанола. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 132 ч. Затем дополнительно вводят 2 мл N-этилдиизопропиламина и кипятят еще 48 ч. Растворители выпариЪают под вакуумом, и аолученный осадок растворяют в 5О мл воды. рН этого раствора доводят примерно до 7 посредством разбавленного раствора гидрата окиси натрия и затем трижды экстрагируют хлороформом по 25 мл. Величину рН полученного водного раствора доводят примерно до 4,5 разбавленной соля|ной кисйотой и экстрагируют дважды диэтиловым эфиром по 25 мл, и 12 раз хлороформом по 25 мл. Хлороформные экстракты объединяют, высушивают(Ка(5р. )н выпаривают под вакуумом. Получаемый осадок перекристалпизовывают из смеси этилацотата с бензолом или 35О мг 6- 4-( р-В глюкопиранозил )-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фталанил J -4-метил-4-гексановой кислоты с т. пл. 179-181° С. Выход продукта 20%. Найдено,%: С 57,О9; Н 6,44; О 36,44. Сг Н, О,, Вычислено ь: С 57,25; Н 6,26; 0.36,47. П р и м е р 5. Эгил-6- 4- (2,3,4,61-етра-О-ацетил- р -D- галактопиранозил)-6-кгегокси-7-метип-3 оксо-5-фтапанип J -4-могип-4 гексеноаг . 6,7 г бромида 2,3,4,6 тегра-О-ацегип-dl -В-гапактопираноэипа медленно добавляют к раствору 6 г ЭГИГ10ВОГО эфира микофенопьной кислоты и 4 гN-этилдииэопропипамина в 2О мп димегилформамида. Смесь перемешивают и нагревают при 75-80 С в масляной бане в течение 48 ч. Затем эту смесь добаЪляют к 200 мл ксилола, и полученный раствор оХПаждают в холЪдипьнике в течение 3 ч. Осадок отделяют фильтрованием . Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают этил-6 4- , --{2,3,4,6-тетра-О-ацетил j% Б-галактопираноаил )-.6-метокси-7-.метил-3-оксо 5-фталанил 4-метип-гексеноат. Пример 6. Этил - 6 4 - ( p-D-гaпaктoпиpaнcxзип )-6-мeтoкcи-7-мeтип Э-оксо-5-фтапанипЗ -4-метил-4-гексаноаТ Этип-6- 4- {2,3,4,6-тетра-О-ацетип- р 1) - галактопиранозип)-6-метокси 7-метип-3-окс (-5фталанип - 4-метилгексеноат , полученный по примеру 5, растворяют в охлажденном (примерно до-ЗО С) растворе этанола {20О мл) - аммиака (в количестве , доводящем общий обьем примерно до;40О мл,), Полученный раствор доводят до комнайюй температуры и перемешивают в течение 18 ч. Растворители удаляют под вакуумом. К полученному осадку добавляют 1ОО мл воды и 100 мл хлороформа. Хлороформный -слой отделяют. Водный слой трижды экстрагируют хлороформом по 75 мл. Соединенные хлороформные экстракты высушива ют ( ) и выпаривают под вакуумом . К осадку добавляют 25О мл воды и 150 мл диэтилового эфира. Водный слой отделяют, дважды промывают диэтиловым эфиром по 150 мл и выпаривают под вакуумом . Полученный осадок кристаллизуют из этанола и получают 1,6 г .4- Ч 1 D- гапактопиранозил)-6-метокси-7-метип-3 оксо-5-фталанип -4-метил-4-гекс ноата с т. пл. 65-58 С. Выход продукта 2О%. Найдено.%: С 58,35; Н 6,91; О Вычислено,%: С 58,81; Н 6,71; О 34,4 П р и м е р 7. Метип-5- 4- Ь - D -гапактопиранозип)-6--метокси-7-матил-3 -OKCD-5-фтапанил -4-метил-4-гексеноат. 610 мг этип-6- 4-( ft - Т) - галактопир нoзил)-6-мeтoкcи-7-мeтил-3-oкco-5-фтaланипЗ .-4-метип-4-гексеноата добавляют к раствору 2О мл метанола и 1 мл (-этилдиизопропиламина . Полученный раствор кипя тят 48 ч. Растворитель выпаривают под акуумом. Полученный осадок кристаппизуют з этанола, в результате чего попучают 62 мг метил-б- -Б гагшктопираноил )6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фгапаниги 4-.метил-4-гексеноата с т, пп, 141-.142°С. ыход продукта 61%. Найдвно,%: С 57,77; Н 6,58; О 35,15 j2 Вычислено,%: С 58,05; Н 6,5О; 34,45 Другие наиболее типичные соединения, полученные аналогичным спэсобом, н-пентил-6- 4- (р TI-рибофуранозил) -6-метокси-7-мвтил 3-оксо-5-фтапанип J-4-метил-4-гексеноат; 6 4- { р - D -апг1опиранозип)-в- -метокси-7-метил-3-оксо-5-фтапанип -4-метил-4-гексеноат натрия; 6- 4 - ( р - Б -гупопиранозип)-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фталанил -4-метил-4-гекСеновая кислота; изопр.опип-6- 4- ( р - Б -ксипопираноаип )-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фтапанип J -4-метип-4-гпксеноат; 6- ( - Т) -гпюкопиранозип)-6-метокси-7-метил-З-оксо-5-фгапанип -4-метнл-4-гексенамиа; I 6- ( Ъ -.Т) -рибопнранозил)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фталаршп -4-МЕ5тип-4-гексеноат пития; 6- L4- (|3- Т) - тюкопиранизод)-6-метокси-7-метил-З-DKCO-5-фталанип -4- -метип-4-гексеноат кальция; 6- 4- { R -D-гапакгопиранозил)-6-метокси-7-метип-З-оксо-5-фтапанил J -4- -метип-4-гексеноат калия; 6- 4- ( р - ТЗ -гпюкопираназил)-6--метокси-7-метил-З-оксо-5-фтвпанил -4-метил-4-гексеиоат магния; н-пентил-6 . 4-(2,3,5-три-О-бензоип-р -D рибофуранозип )-6-метокси-7-метид-3-окс1 -5-фталанил -4-метил-4-чгексеноат; этил-6- 4- (2,3,4,6-тетра-О-пропионил- Р - Б- аллопиранозил)-6-метокси-7- -метил-З-оксо-5-фталанил j -4-метип-4-гексеноат; метип-6- I 4-(2,3,4-гри-О-бензоип- Э -ксилопиранозил)-6-метокси-7-метил-|. -3-оке о-5 А})та пани п}-4-метиг1-4-гексеноат; изопропил-6- 4-(2,3,4-три-О-бензоип- |Ь „ D -рибопираиоз11п)-о-ыетокси-7-метип-З-оксо-5-фтапаннп -4-мeтил-4-гeкceноат; этип-6- 1.4-(2,3,4,6 тетра-О-ацетнп-j - Б -гупопиранозиа)-6-метокси-7-мегнп-З-оксо-В-фтапаннг -4-мегип-4-гексе- , 9 Формула изобретени 1. Способ получения производных мк фенопьной киспоты общей формуль; оей5 II( R С-СН«- СН2-С«Сй-С% где R представпяег собой оксигрупп апкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 а мов углерода ипи аминогруппу; Ц пред пяет собой; а) fb--T3-гпюкопиранозип, ,б) 1% -Т)-гапактопиранозип, в/ р - В- алпопиранозип, г) - Б- гупопиранозип, Д) j - D- рибофураноаип, е)Р(,- D рибопиранозип, ипи ж)р - Т) ксипопиранозип, ипи в спучае, когда R представпяет .собой низший алкоксип, как указана вы то { может помимо указанных значени представлять собой любую из групп от до ж), надаципированную апканоилом, с 6 держащим от 2 до 4 атомов угперода,ипи беКЗонлом, или сопей щепоч(х нпи щепочиоаемеяьныж 8,етапяов, явяянжцихся произв5)днымя соедвнени51 ш, в которых представпяет собой сжсигрупну, отпичающийс я тем, что, гаяогения пер-О-аципгпикоаяпа подвигают еаанмодейсгвию со епожтхм эфиром микофенопьной киспоты в присугствии ненукпеофильного основания, в результате чего попучают соединение общей формулы, в котором ,Р представпяет собой пер-О-аципгпикозил а R - низший апкбксип; затем ипи удапяюг аципьные группы радикапа R или превращают эфирное соединение, в котором R представляет собой низший апкоксил, в соответствующую кислоту или в соответствующий амид. 2.Способ по п. 1, отличающ и и с я тем, что процесс ведут В диметипформамице . 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при нагреве от 75 до 80С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: l.H.K -auch,W.Ku-;iz,Orgra-mc Name Reotc-tions;№4 , 1964, с. 314..