АНАЛОГИ АМИЛИНА, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА I И II И ГИПЕРГЛИКЕМИИ, СПОСОБ РЕГУЛИРОВАНИЯ ПРИНЯТИЯ ПИЩИ

Изобретение касается аналогов амилина, которые ведут себя как антагонисты и агонисты амилина. Изобретение также касается применения антагониста амилина для лечения сахарного диабета II типа и применения агониста амилина для лечения как сахарного диабета I типа, так и гиперкальцемии. Изобретение также касается применения антагонистов и агонистов амилина для регулирования потребления пищи.

1. Аналог амилина аминокислотной формулы:

где:
X является цепочкой из 0-5 аминокислот, включающей N-концевую аминокислоту, к которой присоединены R₁ и R₂;
Y является цепочкой из 0-4 аминокислот, включающей С-концевую аминокислоту, к которой присоединен z;
каждый из R₁ и R₂ независимо представляют Н, С₁-С₁₂ алкил (например, метил), С₆-С₁₈ арил (например, фенил, нафталинацетил), С₁-С₁₂ ацил (например, формил, ацетил и миристоил -myristoyl), С₁-С₁₈ аралкил (например, бензил), или С₇-С₈ алкарил (например, р-метилфенил);
А⁸ обозначает Ala, Nal, Thi, Phe, Bth, Pcp, N-Me-Thr, Aib или And;
A⁹ обозначает Thr, Ala, Anb, Aib, Ser, N-Me-Ser или N-Me-Thr;
A¹⁰ обозначает Gln, Ala, Asn, N-Me-Gln, Gly, Nva, Aib или Anb;
A¹¹ обозначает Arg, гомо-Arg; диэтил-гомо-Arg, Lys-∈-NH-R (где R обозначает Н, прямую или разветвленную цепочку C₁-C₁₀ алкильной группы или арильную группу), Orn или Lys;
A¹² обозначает Leu, Ile, Val, Aib, Anb или N-Me-Leu;
А¹³ обозначает Ala, Nal, Thi,Phe, Bth, Pcp, N-Me-Thr, Aib или Anb;
А¹⁴ обозначает Asn, Ala, Gln, Gly, N-Me-Asn, Nva, Aib или Anb;
A¹⁵ обозначает Phe или любую ароматическую амино-кислоту, имеющую или не имеющую заместители;
А¹⁶ обозначает Leu, Ile, Val, Aib, Anb или N-Me-Leu;
A¹⁷ обозначает Val, Ile, Aib, Anb или N-Me-Val;
A¹⁸ обозначает His, Thr, 3-Me-His, I-Me-His, β-пирозолилаланин, N-Me-His, Arg, гомо-Arg, диэтил-гомо-Arg, Lys-∈-NH-R (где R обозначает Н, прямую или разветвленную цепочку С₁-С₁₀ алкильной группы или арильную группу), Ala, Aib, Anb или Orn;
A¹⁹ обозначает Ser,Thr, N-Me-Ser, N-Me-Thr, Aib, Anb или Ala;
A²⁰ обозначает Ser, Thr, N-Me-Ser, N-Me-Thr, Aib, Anb или Ala;
A²¹ обозначает Asn, Ala, Gln, Gly, N-Me-Asn, Aib, Anb или Nva;
A²² обозначает Asn, Ala, Gln, Gly, N-Me-Asn, Aib, Anb или Nva;
A²³ обозначает Phe, любую ароматическую аминокислоту, имеющую или не имеющую заместители, Leu, Ile, Val, Aib, Anb, Ala или N-Me-Leu; и
Z обозначает NHR₃ или OR₃; где R₃ обозначает Н, C₁-C₁₂ алкил, С₇-С₁₀ фенилалкил, С₃-С₂₀ алкенил, С₃-С₂₀ алкинил, фенил или нафтил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Аналог амилина по п. 1, который является антагонистом.

3. Аналог амилина по п. 2, соответствующий N α-ацетильному производному от 8 до 23 аминокислот человеческого амилина с амидированным карбокси при концевом атоме С (''N -a- ац-человеческий амилин (8 - 23)-NH₂"), имеющий формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Аналог амилина по п. 2, имеющий аминокислотную формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Аналог амилина аминокислотной формулы:

где
X является цепочкой из 0-5 аминокислот, включающей N- концевую аминокислоту, к которой присоединены R₁ и R₂;
Y является цепочкой из 0-4 аминокислот, включающей С-концевую аминокислоту, к которой присоединен Z;
каждый из R₁ и R₂ независимо представляют Н, C₁ -C₁₂ алкил, C₆-С₁₈ арил, C₁-С₁₂ алил, C₇-С₁₈ аралкил или C₇-С₁₈ алкарил;
A¹ обозначает Lys, Arg, гомо-Arg, диэтилArg,Lys-∈-NH-R(где R обозначает H, прямую или разветвленную цепочку C₁-C₁₀ алкильной группы или арильную группу) или Orn;
A² обозначает Cys или Anb;
A³ обозначает Asn, Ala, Gln, Gly, N-Me-Asn, Aib, Anb или Nva;
A⁴ обозначает Thr,Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr, Ala, Aib или Anb;
A⁵ обозначает Ala, Nal, Thi, Phe, Bth, Pcp, N-Me-Ala, Aib или Anb;
A⁶ обозначает Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr, Ala, Aib или Anb;
A⁷ обозначает Cys или Anb;
А⁸ обозначает Ala, Nal, Thi, Phe, Bth, Pcp, N-Me-Ala, Aib или Anb;
A⁹ обозначает Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr, Ala, Aib или Anb;
A¹⁰ обозначает Gln, Ala, Asn, N-Me-Gln, Gly, Nva, Aib или Anb;
A¹¹ обозначает Arg, гомо-Arg, диэтил-гомо-Arg, Lys-∈-NH-R (где R обозначает Н, прямую или разветвленную цепочку C₁-С₁₀ алкильной группы или арильную группу) или Orn;
A¹² обозначает Leu, Ile, Val, Aib, Anb или N-Me-Leu;
A¹³ обозначает Ala, Nal, Thi, Phe, Bth, Pcp, N-Me-Ala, Aib или Anb;
А¹⁴ обозначает Asn, Ala, Gln, Gly, N-Me-Asn, Aib, Anb или Nva;
A¹⁵ обозначает Phe или любую ароматическую аминокислоту, имеющую или не имеющую заместители;
A¹⁶ обозначает Leu, Ile, Val, Aib, Anb или N-Me-Leu;
A¹⁷ обозначает Val, Ile, Aib, Anb или N-Me-Val;
A¹⁸ обозначает His, Thr, 3-Me-His, I-Me-His, β-пиразолилаланин, N-Me-His, Arg, гомо-Arg, диэтилгомо-Arg, Lys-∈-NH-R (где R обозначает Н, прямую или разветвленную цепочку C₁-C₁₀ алкильной группы или арильную группу), Orn, Ala, Aib или Anb;
A¹⁹ обозначает Ser, Thr, N-Me-Ser, N-Me-Thr, Ala, Aib или Anb;
A²⁰ обозначает Ser, Thr, N-Me-Ser, N-Me-Thr, Ala, Aib или Anb;
A²¹ обозначает Asn, Ala, Gln, Gly, N-Me-Asn, Aib, Anb или Nva;
A²² обозначает Asn, Ala, Gln, Gly, N-Me-Asn, Aib, Anb или Nva;
A²³ обозначает Phe, любую ароматическую аминокислоту, имеющую или не имеющую заместители, Leu, Ile, Val, Aib, Anb, Ala или N-Me-Leu; и
Z обозначает NHR₃ или OR₃; где R₃ обозначает Н,
C₁ C₁₂ алкил, C₇-С₁₀ фенилалкил, С₃-C₁₀ алкенил,
С₃-С₂₀ алкинил, фенил или нафтил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Аналог амилина по п. 5, соответствующий от 1 до 23 аминокислотам человеческого амилина с амидированным карбокси при концевом атоме С ("человеческий амилин (1-23)-NH₂"), имеющий формулу:
Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-NH₂,
или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Аналог амилина по п. 5, соответствующий от 1 до 23 аминокислотам крысиного амилина с амидированным карбокси при концевом атоме С ("крысиный амилин (1-23)-NH₂"), имеющий формулу:
Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-Arg-Ser-Ser-Asn-Asn-Leu-NH₂
или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Аналог амилина по п. 5, соответствующий от 1 до 23 аминокислотному производному крысиного амилина с замещениями α-амино нормальной бутановой кислоты по 2 и 7 положениям и амидированным карбокси при концевом атоме С ("[Anb^2,7]крысиный амилин (1-23)-NH₂"), имеющий формулу:
Lys-Anb-Asn-Thr-Ala-Thr-Anb-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-Arg-Ser-Ser-Asn-Asn-Leu-NH₂
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Способ лечения сахарного диабета II типа у человека, заключающийся во введении указанному человеку терапевтического количества амилинового антагониста по п.2.

10. Способ по п. 9, по которому указанным антагонистом амилина является N a-ац-человеческий амилин (8-23)-NH.

11. Способ лечения сахарного диабета I типа у человека, заключающийся во введении указанному человеку терапевтического количества амилинового аналога по п.5, который является агонистом, и терапевтическое количество инсулина.

12. Способ лечения гипергликемии у человека, заключающийся во введении указанному человеку терапевтического количества амилинового аналога по п. 5, который является агонистом.

13. Способ регулирования принятия пищи у человека, заключающийся во введении указанному человеку терапевтического количества амилинового аналога по п. 1 или по п. 5.