ОДНОРЕАКТОРНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,10-ДИ(2-ЭТОКСИАЦЕТИЛ)-2,6,8,12-ТЕТРААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО[5,5,0,03,11,05,9]ДОДЕКАНА

Предложен усовершенствованный способ получения 4,10-ди(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана, который применяется в качестве анальгетика. Способ характеризуется тем, что включает хлорирование 2-этоксиуксусной кислоты хлористым тионилом в 1,2-дихлорэтане и последующее, без разделения стадий, ацилирование 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана свежеполученным 15%-ным мольным избытком хлорангидрида 2-этоксиуксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. Технический результат - предоставление упрощенного метода получения целевого соединения. 1 пр.

Способ получения 4,10-ди(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана, заключающийся в ацилировании 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана, отличающийся тем, что включает стадию получения хлорангидрида 2-этоксиуксусной кислоты хлорированием 2-этоксиуксусной кислоты хлористым тионилом в 1,2-дихлорэтане и стадию ацилирования 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана свежеполученным хлорангидридом 2-этоксиуксусной кислоты, при этом процесс проводится в 1,2-дихлорэтане с 15%-ным мольным избытком свежеполученного хлорангидрида 2-этоксиуксусной кислоты, проходящий без разделения стадий.

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 4,10-ди(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана.

Данное соединение является ненаркотическим анальгетиком, обладающим высокой противовоспалительной активностью [Модернизация способа синтеза и противовоспалительная активность 4,10-ди(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитана - инновационного ненаркотического анальгетика / В.В. Еремина, Д.А. Кулагина, С.Г. Крылова, Е.А. Киселева, Т.Н. Поветьева, Е.П. Зуева, Н.И. Суслов, С.В. Сысолятин, В.В. Жданов // Химико-фармацевтический журнал. - 2023. - № 11. - С. 13-18]. Широкий терапевтический профиль заявленного соединения делает его перспективным для фармацевтического применения, что в свою очередь требует максимально удобных способов получения.

Ранее в патенте RU 2736936 описан способ получения 4,10-ди(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана с выходом 78 %, основанный на ацилировании 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана четырехкратным избытком хлорангидрида 2-этоксиуксусной кислоты в сухом ацетонитриле в течение 5 часов. По окончании реакции ацетонитрильный раствор упаривают, остаток промывают метанолом и перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и ацетонитрила. Описанный способ имеет ряд существенных недостатков: нестойкость хлорангидрида 2-этоксиуксусной кислоты при хранении и дозировке, большой избыток хлорангидрида 2-этоксиуксусной кислоты, использование дорогостоящего растворителя - ацетонитрила, необходимость упаривания реакционной массы и последующая обработка остатка метанолом.

Задачей заявляемого изобретения является упрощение и удешевление способа получения 4,10-ди(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана.

Поставленная задача решается предложенным способом получения 4,10-ди(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана, заключающемся в том, что хлорангидрид 2-этоксиуксусной кислоты получают хлорированием 2-этоксиуксусной кислоты хлористым тионилом в 1,2-дихлорэтане, а затем к раствору прибавляют 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан в расчете, что избыток хлорангидрида в получаемой реакционной массе не будет превышать 15 % (по молям), и выдерживают в течение 5 часов. Растворитель после реакции используют повторно.

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения способа получения заявленного соединения.

Пример 1. Получение 4,10-ди(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана

К раствору 10,4 г (0,10 моль) 2-этоксиуксусной кислоты в 500 мл 1,2-дихлорэтана добавляют при перемешивании 8,00 мл (13,09 г, 0,11 моль) хлористого тионила и выдерживают при температуре 60°С в течение 2 часов, затем к раствору прибавляют 28,56 г (0,085 моль) 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана и полученную реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, затем сушат на воздухе. Выход продукта с температурой плавления 231-231,5°С составляет 36,66 г (79,3 %).

Брутто-формула: C₂₂H₃₂N₆O₈

Найдено (%): С 51,92; Н 6,33; N 16,47.

Вычислено (%): С 51,96; Н 6,34; N 16,53; О 25,17.

ИК-спектр (ν/см-1): 3039, 2983, 2932, 2886, 1679, 1667, 1648, 1415, 1361, 1284, 1165, 1137, 978,715, 702, 621.

1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д): 1.08-1.15 (т, 6Н, СН3), 1.96-2.06 (м, 12Н, СН3СО), 3.37 (с, 4Н, СН2), 3.40-3.54 (кв, 4Н, СН2), 4.28-4.67 (м, 2Н, СН), 6.32-6.99 (м, 4Н, СН).

13C ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д): 15.27, 21.26, 22.51, 40.65, 63.06, 63.72, 66.18, 67.87, 69.25, 69.58, 72.01, 73.15, 167.66, 168.28, 169.34.