[1]Рак предстательной железы - злокачественное новообразование эпителиальной или мезенхимальной структуры, развивающееся из клеток предстательной железы.
[2]• С61 Рак предстательной железы
[4]1. Заключается в предложении способа оценки вероятности степени злокачественности по шкале Глисона 7=3+4 и 7=4+3 при ацинарной аденокарциноме предстательной железы у мужчин с промежуточной степенью злокачественности (Gs=7), включающего выполнение магнитно-резонансной томографии предстательной железы на высокопольном МР-томографе в соответствии со стандартами сканирования выбранной зоны, определение количественных показателей данных МРТ-радиомики, полученных в программе LIFEx: DISCRETIZED_AUC_CSH, GLCM_Energy[=AngularSecondMoment], GLCM_Correlation, GLRLM_LRE, GLRLM_LGRE, GLRLM_SRHGE, GLZLM_LZE, GLZLM_LZLGE, GLZLM_LZHGE, GLZLM_ZLNU, SHAPE_Compacity[onlyFor3DROI], INFO_ActualFrameDuration, PARAMS_BoundsRangeOfValueAfterDiscretisation_1; а также расчет прогностического коэффициента ВПР по формуле.
[7]Изобретение относится к области медицины (по МПК - измерения для диагностических целей в медицине), а именно к лучевой диагностике (магнитно-резонансной томографии), урологии и онкологии, и может быть использовано для оценки вероятности выявления по Глисону 7=3+4 и 7=4+3 при ацинарной аденокарциноме предстательной железы у мужчин при первичной диагностике патологии предстательной железы.
[9]У данного изобретения не существует аналогов, позволяющих достичь подобных технических результатов. В литературе не описано ни одной математической модели для расчета вероятности выявления 7=3+4 и 7=4+3 при ацинарной аденокарциноме предстательной железы на основе данных количественной оценки бпМР-радиомики.
[10]Раскрытие изобретения
[11]Согласно данным Российского Центра информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии, рак предстательной железы (РПЖ) занимает второе место среди мужчин в структуре онкологических заболеваний в Российской Федерации на 2021 год, составляя 15,1%. За последние десять лет наблюдается значительный рост заболеваемости РПЖ как во всем мире, так и в России. В РФ за последние десять лет заболеваемость РПЖ выросла на 17,2%. В 2021 году от злокачественных новообразований в Российской Федерации умерло 278 992 человека, причем РПЖ стал причиной смерти у 8,6% мужчин, умерших от злокачественных новообразований. За последние десять лет смертность от РПЖ в Российской Федерации выросла на 23,87% и составляет 19 случаев на 100000 населения (в сравнении с 15,9 случаев на 100 000 в 2011 году). [Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2022. - илл. - 252 с.].
[12]Несмотря на совершенствование методов диагностики РПЖ и внедрение ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой.
[13]Ацинарная аденокарцинома является самым распространенным типом злокачественной опухоли при раке предстательной железы (ААПЖ). Она составляет около 95% всех диагностируемых опухолей данной локализации.
[14]«Золотым стандартом» диагностики РПЖ: определение распространенности опухолевого процесса (стадирование) - являются результаты биопсии - оценка степени риска по шкале Глисона [Epstein Л. Prostate cancer grading: a decade after the 2005 modified system. ModPathol 2018; 31: S47-S63].
[15]Впервые шкала была предложена Дональдом Глисоном в 1966 году [Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. JUrol. 1974 Jan;111(1):58-64. doi: 10.1016/s0022-5347(17)59889-4. PMID: 4813554]. Показатель Глисона представляет собой сумму двух чисел/баллов, например 7 баллов (3+4). Первая цифра показывает состояние клеток, которые занимают наибольшую часть опухоли. Вторая - для клеток, которые занимают 2-е место по распространенности. Первая и вторая цифры складываются, обозначая суммарный балл.
[16]Интерпретация оценки по шкале Глисона состоит в следующем: суммарный балл может принимать значения от 2 до 10. Итоговое значение разделяется на 3 группы:
[17]менее 6 баллов - низкая степень злокачественности: опухоль, вероятно, будет расти и распространяться медленно;
[18]7 баллов - промежуточная степень злокачественности;
[19]8-10 баллов - высокая степень злокачественности: опухоль, вероятно, будет быстро расти и распространяться, необходимо сразу начинать лечение.
[20]В 2019 году была введена пересмотренная система классификации рака предстательной железы, называемая GradeGroups. Эта система основана на системе оценки Глисона и разбивает рак предстательной железы на пять групп риска [Egevad L, Delahunt В, Srigley JR, Samaratunga H. International Society of Urological Pathology (ISUP) gradingofprostatecancer - An ISUP consensusoncontemporarygrading. APMIS. 2016 Jun; 124(6):433-5. doi: 10.1111/apm. 12533. PMID: 27150257; Epstein JI, Zelefsky MJ, Sjoberg DD, Nelson JB, Egevad L, Magi-Galluzzi C, Vickers AJ, Parwani AV, Reuter VE, Fine SW, Eastham JA, Wiklund P, Han M, Reddy CA, Ciezki JP, Nyberg T, Klein EA. A Contemporary Prostate Cancer Grading System: A Validated Alternative to the Gleason Score. Eur Urol. 2016 Mar;69(3):428-35. doi: 10.1016/j.eururo.2015.06.046. Epub 2015 Jul 10. PMID: 26166626; PMCID: PMC5002992]. Это помогло упростить понимание и применение шкалы Глисона на практике.
[21]Хотя сумма по шкале Глисона может быть одинаковой (=7) у разных опухолей, однако степень их злокачественности может существенно различаться. Сумма баллов, равная 7, может быть представлена как 3+4 или 4+3. Второй вариант считается более агрессивным и опасным. Исходя из этого деления, оценка 7 по шкале Глисона из средней группы риска была разделена на две группы риска: 7 (3+4) - благоприятную и 7 (4+3) -неблагоприятную.
[22]Chan и др. в своем проспективном когортном исследовании 570 мужчин показали, что опухолис РПЖ GS=7 неоднородны по своему биологическому поведению: различия в прогнозе для пациентов с опухолями по шкале Глисона 3+4 и 4+3 при радикальной простатэктомии статистически значимы. По их данным частота установленного экстрапростатического распространения при радикальной простатэктомии для опухолей по шкале Глисона 3+4 и 4+3 составила 38,2% и 52,7% соответственно (р=0,008). Оценка по шкале Глисона 4+3 против 3+4 была предиктором метастатического заболевания (р=0,002) [Chan TY, Partin AW, Walsh PC, Epstein JI. Prognostic significance of Gleason score 3+4 versus Gleason score 4+3 tumor at radical prostatectomy. Urology. 2000 Nov l;56(5):823-7. doi: 10.1016/s0090-4295(00)00753-6. PMID: 11068310].
[23]Wright и др. в своем исследовании 753 мужчин выяснили, что по сравнению с пациентами с Глисона 3+4, пациенты с опухолями Глисона 4+3 имели повышенный риск смерти от рака как в нескорректированной (ОР 2,80, 95% ДИ 1,26-6,18), так и в многомерных моделях (ОР 2,12, 95% ДИ 0,87-6,18). 5,17, р=0,1). У мужчин, проходящих курс радикальной простатэктомии или лучевой терапии, наблюдался повышенный риск рецидива/прогрессирования (ОР 2,1, 95% ДИ 1,1-4,0) и смерти от рака (ОР 3,2, 95% ДИ 1,0-9,7) у пациентов с оценкой по Глисона 4+3 по сравнению с 3+4 опухолями в многомерных моделях. Статистически значимой разницы в смерти от рака не наблюдалось между пациентами с Gleason 4+3 и 8-10[Wright JL, Salinas CA, Lin DW, Kolb S, Koopmeiners J, Feng Z, Stanford JL. Prostate cancer specific mortality and Gleason 7 disease differences in prostate cancer outcomes between cases with Gleason 4+3 and Gleason 3+4 tumors in a population based cohort. JUrol. 2009 Dec;182(6):2702-7. doi: 10.1016/j.juro.2009.08.026. PMID: 19836772; PMCID: РМС2828768].
[24]Особенно важно отметить, что при 3 группе риска (4+3=7 по Глисону) основными методами лечения становятся радикальная простатэктомия (удаление простаты) и лучевая терапия. Прогноз выживаемости без рецидива в течение 5 лет значительно снижается до 78,1% при 3 группе риска(4+3) по сравнению с 93,1% при 2 группе риска (3+4).
[25]Так как переход пациента из группы риска 2 в группу риска 3 существенно влияет на выбор лечения и прогноз выживаемости, то становится очень важным обеспечить точную диагностику для дифференциации этих двух групп. Точное разведение пациентов со средним риском (GS=7) между 2 и 3 группой также потенциально может снизить чрезмерное лечение РПЖ пациентов со средним риском.
[26]С одной стороны, исследования показывают, что для опухолей с суммой Глисона 7 баллов совпадение результатов биопсии и после операции совпадают на 85,7%. Тогда как для групп 8-10 баллов совпадение составляет 68%. Т.е. точность предсказания группы риска при биопсии довольно высокая. Значит группу риска можно точно предсказать до операции, и это наиболее точно определит объем операции.
[27]Но, с другой стороны, любая биопсия является инвазивной процедурой, которая требует специальной подготовки от врача, сопряжена с дискомфортом для пациента и не позволяет провести диагностику передних отделов предстательной железы из-за высокого риска осложнений.
[28]Именно поэтому, новые технологии, основанные на отсутствии инвазивной процедуры, такие как МРТ (традиционная мпМРТ) при диагностике РПЖ, становятся все более востребованными. Изначально прогностические модели строились по изображениям МРТ.
[29]Сопоставимость диагностической значимости мпМРТ и бпМРТ была доказана в ряде исследований и метаанализов: чувствительность (94,6% против 93,9%, соответственно) и специфичность (84,8% против 87,3%) [Kuhl CK, Bruhn R, Kramer N, Nebelung S, Heidenreich A, Schrading S. AbbreviatedBiparametricProstateMRImaginginMenwithElevatedProstate-specificAntigen. Radiology. 2017 Nov;285(2):493-505. doi: 10.1148/radiol.2017170129. Epub 2017 Jul 20. PMID: 28727544]. Учитывая сопоставимость диагностической ценности мпМРТ и бпМРТ при диагностике РПЖ, встает вопрос о возможности замены мпМРТ исследованиями бпМРТ, т.к. исследования бпМРТ (Т2-взвешенные изображения (T2WI)+диффузионно-взвешенная визуализация (DWI)) являются более безопасными, т.к. не используют динамическое контрастное усиление (DCE), снижает длительность нахождения пациента в магните (общее время сбора данных при бпМРТ составляет 8 минут 45 секунд по сравнению с 34 минутами 19 секундами при мпМРТ [Kuhl CK, Bruhn R, Krämer N, Nebelung S, Heidenreich A, Schrading S.
[30]AbbreviatedBiparametricProstateMRImaginginMenwithElevatedProstate-specificAntigen. Radiology. 2017 Nov;285(2):493-505. doi: 10.1148/radiol.2017170129. Epub 2017 Jul 20. PMID: 28727544]), что повышает комфорт пациента и снижает стоимость обследования на 20-30%.
[31]Однако прогностические модели, построенные на основе МРТ изображений, очень чувствительны к аппарату, на котором они построены: при перенесении прогностической модели на МРТ другого производителя или другой марки, точность прогноза резко снижается. Также важным остается вопрос открытости модели. Большинство прогностических моделей для МРТ изображений в настоящее время построено с помощью нейросетей на основе технологии ComputerVision (CV), а, значит, полученная модель является «черным ящиком», в котором непонятно как происходит сам процесс прогнозирования. Следует заметить, что примерно в 75 - 80% случаев новообразование располагается в периферической зоне предстательной железы, в 15 - 20% случаев опухоль локализована в центральной зоне, в 5% случаев - в переходной зоне простаты. Очень часто прогностические модели, построенные на основе МРТ изображений, имеют четкую специализацию: одни применимы только для периферической зоны, другие - для центральной или переходной. Универсальную модель для всех зон предстательной железы с высокой точностью построить очень сложно.
[32]Для решения этих проблем было решено использовать радиомику для переведения изображения в табличные данные, что может помочь снизить зависимость прогностической модели от марки аппарата, зоны предстательной железы и позволит построить «открытую» модель на основе интерпретируемых алгоритмов машинного обучения.
[33]Nketiah и др. построили прогностическую модель на основе радиомических данных мпМРТ 23 пациентов, точность классификации составила 91% [Nketiah G, Elschot M, Kim E, Teruel JR, Scheenen TW, Bathen TF, Selnaes KM. T2-weighted MRI-derived textural features reflect prostate cancer aggressiveness: preliminary results. EurRadiol. 2017 Jul;27(7):3050-3059. doi: 10.1007/s00330-016-4663-1. Epub 2016 Dec 14. PMID: 27975146]. Однако авторы не проводили валидацию построенной модели на тестовых данных, что может привести к снижению точности при использовании модели в клинической практике.
[34]Публикаций с построением прогностической модели на основе радиомических характеристик бпМРТ в качестве предикторов дифференциации GS7=3+4 и GS7=4+3 мы не нашли.
[35]Самостоятельно существующей выделенной диагностической методики МРТ-радиомика в отечественных клинических рекомендациях по диагностике пациентов с подозрением на РПЖв настоящее время нет. Имеется упоминание о мультипараметрической МР-томорафии в разделе «Инструментальные диагностические исследования», в котором, однако, отсутствует информация о возможности прогнозирования выявления РПЖ по данным МРТ-радиомики и бпМРТ-радиомики, в частности.
[36]Настоящее изобретение направлено на решение проблемы прогнозирования вероятности выявления по Глисону 7=3+4 и 7=4+3 при ацинарной аденокарциноме предстательной железы с различной областью локализации у мужчин на основе бпМРТ радиомики, что является техническим результатом изобретения.
[37]Патентуемый способ прогнозирования вероятности выявления ацинарной аденокарциномы предстательной железы у мужчин включает количественные показатели данных МРТ-радиомики, полученных в программе LIFEx. В основе программы LIFЕх лежит математическая обработка МРТ изображений по извлечению биомаркеров изображений (БМИ), представляющих собой параметры, вычисленные на основе анализа показателей формы области интереса и анализа текстуры цифровых изображений, характеризующие различные патологические изменения. Основные этапы получения БМИ: сбор данных и предварительная обработка, сегментация опухоли, обнаружение и извлечение данных). Выделение обрасти интереса было произведено вручную врачом-рентгенологом.
[38]Используются параметры
[40]
[41]Рассчитывают прогностический коэффициент ВПР по формуле:
[42]
[43]
[44]может принимать любые значения;
[45]и при значении ВПР больше 0,48 - по Глисону 7=3+4 высоковероятен, при значении ВПР меньше или равном 0,48 - по Глисону 7=3+4 маловероятен (высоковероятен по Глисону 7=4+3).
[46]Прогнозирование позволит повысить точность диагностики по Глисону 7=3+4 приРПЖ, что позволит более рационально распределять ресурсы здравоохранения для лечения пациентов с РПЖ.
[47]Для построения модели прогнозирования вероятности выявления РПЖ был использован алгоритм машинного обучения стекинг (Stacking) алгоритмов многофакторной бинарной логистической регрессии (MultifactorialLogisticRegression - MLR) и дерева решений (DecisionTree - DT). Оценку качества построенной модели: точности, чувствительности и специфичности проводили с помощью ROC-AUC анализа. Статистический анализ результатов был проведен средствами языка программирования Питон (Python 3.9). Для расчетов использовались встроенные функции из модулей Statsmodels, Sklearn и Scipy.
[48]Расчетная формула создана на основе данных, полученных с 2017 по 2023 гг., на базе отделения рентгеновской диагностики и томографии ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации (Москва) (зав. отделением врач-рентгенолог, к.м.н. Крючкова Оксана Валентиновна). Возраст мужчин от 18 до 76 лет.
[49]Способ прогнозирования вероятности выявления по Глисону 7 (3+4) при раке предстательной железы осуществляется за счет учета данных:
[50]
[51]Вышеуказанные показатели берутся на основе данных медицинской карты пациента: МРТ-радиомики. Далее рассчитывают прогностическую вероятность выявления рака предстательной железы по формуле:
[52]
[53]
[54]
[55]GLCM - Grey Level Co-occurrence Matrix - Матрица совпадения уровней серого учитывает расположение пар вокселей для расчета текстурных индексов.
[56]GLCM_Energy[=AngularSecondMoment] -GLCM_Energy, также называемый однородностью или вторым угловым моментом, представляет собой однородность пар вокселей на уровне серого:
[57]
[58]GLCM_Correlation - это линейная зависимость уровней серого в GLCM:
[59]
[60]GLRLM - Grey-Level RunLength Matrix - Матрица длин серий серого дает размер однородных серий для каждого уровня серого.
[61]GLRLM_LRE - Выделение длительного времени - это распределение длинных однородных участков изображения:
[62]
[63]GLRLMJLGRE - Выделение прогона с низким уровнем серого - это распределение прогонов с низким уровнем серого.
[64]
[65]GLRLM_SRHGE - Кратковременное выделение с высоким уровнем серого - это распределение коротких однородных серий с высоким уровнем серого:
[66]
[67]GLZLM - Grey-Level Zone Length Matrix - Матрица длин серых зон предоставляет информацию о размере однородных зон для каждого серого уровня в трех измерениях.
[68]GLZLMLZE - Выделение выделение длинной зоны - это распределение длинных однородных зон в изображении.
[69]
[70]GLZLM_LZLGE - Выделение длинной зоны с низким уровнем серого- это распределение длинных однородных зон с низким уровнем серого:
[71]
[72]GLZLMLZHGE - Выделение длинной зоны с высоким уровнем серого - это распределение длинных однородных зон с высоким уровнем серого:
[73]
[74]GLZLM_ZLNU - это неравномерность длины однородных зон.
[75]
[76]SHAPE_Sphericity[onlyFor3DROI] - определяет, насколько сферическим является интересующий объем. Сферичность равна 1 для идеальной сферы.
[77]
[78]INFO_ActualFrameDuration – Фактическая длительность кадра Р ARAMSBoundsRangeOfV alueAfterDiscretisation_ 1 – Границы диапазона значений после дискретизации
[79]Качество прогнозирования вероятности выявления РПЖ при использовании способа подтверждается следующими значениями метрик на тестовой выборке: точность (accuracy) - 92.5% [87.7; 96.2]%, специфичность (specificity) - 92.5% [85.7; 98.0]%, чувствительность (sensitivity) - 92.5% [86.0; 98.1]%.
[80]Дополнительно был сделан расчет точности модели предсказания «Наличие РПЖ» по методу ROC AUC. Точность по методу ROC AUC составляет 98.3% [96.3; 99.7]%, что говорит об отличном качестве полученной Модели.
[81]Данным способом в ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УПД РФ был обследован 71 пациент. Из них у 56 пациентов имел место 7=3+4, и у 15 пациентов 7=4+3. Ацинарная аденокарцинома предстательной железы 7=3+4 или 7=4+3 была диагностирована на основании системной биопсии и патоморфологического исследования послеоперационного материала после радикальных простатэктомий.
[82]Оценка вероятности выявления РПЖ позволит прогнозировать риск выявления РПЖ, предотвратить излишнее количество инвазивных вмешательств и уменьшить вероятность диагностики запущенных форм опухолевого процесса у пациентов с высоким риском развития РПЖ по другим параметрам, в том числе с наследственной предрасположенностью.
[83]Существо изобретения поясняется на фигуре.
[84]На фиг. 1 показано нахождение «точки отсечения» между чувствительностью и специфичностью в ROC анализе; Изобретение поясняется подробным описанием, таблицами, клиническими примерами и иллюстрацией, на которой изображено нахождение «оптимальной точки отсечения» (Cut-off) между чувствительностью и специфичностью в ROC анализе (фиг. 1). Расчет значения Cut-off (оптимальный порог отсечения) проводился на основе анализа ROC-AUC. Для того чтобы добиться одновременно максимальных значений чувствительности и специфичности построенной модели, был построен график Cut-off. На этом графике можно оценить оптимальный порог отсечения - это значение вероятности выявления 7=3+4, в которой значение чувствительности и специфичности модели достигают максимальных значений.
[85]Доказательства возможности использования выражения (1) для прогнозирования вероятности выявления рака предстательной железы ретроспективно показано с использованием описанных клинических примеров.
[86]Патентуемый способ прогнозирования вероятности выявления по Глисону 7=3+4 при ацинарной аденокарциноме предстательной железы у мужчин позволяет осуществить прогноз вероятности выявления по Глисону 7=3+4 в зависимости от анамнеза пациента на основании данных бпМРТ-радиомики, обеспечить достижение технического результата изобретения.
[87]Использование в клинической практике способа позволяет проводить более персонализированную и точную диагностику по Глисону 7=3+4 при ацинарной аденокарциноме предстательной железы, что приводит к составлению индивидуальных планов лечения, улучшению результатов лечения пациентов, снижению затрат и осложнений. Этот инновационный подход представляет собой значительный прогресс в области диагностики по шкале Глисона 7=3+4 при ацинарной аденокарциноме предстательной железы и может улучшить существующий подход к лечению этого заболевания.
