НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ПРОИЗВОДНОГО 3-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ)ГЕКС-4-ИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения кристаллической формы I химической формулы 1, в котором кристаллическая форма I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей четыре или более дифракционных пиков при значениях 2θ (°), выбранных из 4,61±0,2, 5,49±0,2, 6,84±0,2, 11,74±0,2, 12,05±0,2, 13,74±0,2, 16,50±0,2, 16,94±0,2, 18,45±0,2, 19,11±0,2, 20,13±0,2, 20,42±0,2, 20,87±0,2, 21,57±0,2, 23,04±0,2 и 25,02±0,2. Способ осуществляют путем растворения соли (3S)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты и L-лизина в метаноле, добавляют изопропилацетат c образованием твердого вещества, дополнительно добавляют изопропилацетат, перемешивают, фильтруют и осуществляют сушку продукта с получением кристаллической формы I соединения химической формулы 1. Технический результат - кристаллическая форма I соединения химической формулы 1, которая проявляет превосходные физико-химические свойства, такие как устойчивость, прессуемость. 2 з.п. ф-лы, 7 табл., 14 ил., 12 пр.

[Химическая формула 1]

1. Способ получения кристаллической формы I химической формулы 1,

[Химическая формула 1]

в котором кристаллическая форма I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей четыре или более дифракционных пиков при значениях 2θ (°), выбранных из 4,61±0,2, 5,49±0,2, 6,84±0,2, 11,74±0,2, 12,05±0,2, 13,74±0,2, 16,50±0,2, 16,94±0,2, 18,45±0,2, 19,11±0,2, 20,13±0,2, 20,42±0,2, 20,87±0,2, 21,57±0,2, 23,04±0,2 и 25,02±0,2,

при этом способ включает растворение соли (3S)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты и L-лизина в метаноле, добавление изопропилацетата c образованием твердого вещества, дополнительное добавление изопропилацетата, перемешивание, фильтрование и сушку продукта с получением кристаллической формы I соединения химической формулы 1.

2. Способ получения кристаллической формы I по п. 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой имеет дифракционные пики при значениях 2θ (°), выбранных из 4,61±0,2, 6,84±0,2, 11,74±0,2, 16,50±0,2, 16,94±0,2, 20,42±0,2 и 20,87±0,2.

3. Способ получения кристаллической формы I по п.1, причем кристаллическая форма I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, в которой положения пиков соответствуют положениям пиков, перечисленных в следующей таблице:

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме производного 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты следующей химической формулы 1.

[Химическая формула 1]

Уровень техники настоящего изобретения

Разнообразные кристаллические или аморфные формы способны проявлять разнообразные физические свойства в твердом состоянии, такие как гигроскопичность, поведение при сжатии, устойчивость в течение хранения и сыпучесть измельченного твердого вещества. В свою очередь, указанные свойства влияют на пригодность определенного твердого состояния вещества в качестве активного фармацевтического вещества для промышленного производства. Например, сыпучесть влияет на простоту обращения с веществом в течение переработки в фармацевтический продукт. Когда частицы измельченного в порошок соединения не обладают способностью свободного движения по отношению друг к другу, специалист по композициям должен учитывать этот факт при разработке производства таблеток или капсул, и для этого может потребоваться применение способствующего скольжению вещества, такого как коллоидный диоксид кремния, тальк, крахмал или трехзамещенный фосфат кальция.

Различные кристаллические или аморфные формы одного и того же лекарственного средства могут проявлять существенные различия в отношении фармацевтически важных свойств, таких как скорость растворения и биодоступность. Скорость растворения следует учитывать не только в составлении сиропов, эликсиров и других жидких лекарственных средств, но от нее также может зависеть результат лечения. Например, скорость растворения активного ингредиента в желудочном соке пациента будет влиять на результат лечения, поскольку от нее зависит верхний предел скорости, с которой перорально вводимый активный ингредиент может поступать в систему кровообращения пациента.

При этом соединение химической формулы 1, а именно соль (3S)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты и L-лизина, которая описана в международной патентной публикации №WO2014-171762, представляет собой вещество, которое активирует рецептор свободных жирных кислот 1 (FFAR1) / сопряженный с G-белком рецептор (GPR40), в результате чего увеличивается внутриклеточная концентрация кальция, и проявляется превосходный эффект снижения содержания сахара в крови.

Авторы настоящего изобретения проводили непрерывные исследования кристаллической формы соединения химической формулы 1 в течение разработки продукта, представляющего собой соединение химической формулы 1. В результате этого авторы настоящего изобретения обнаружили, что кристаллическая форма I и кристаллическая форма II присутствуют как кристаллические формы соединения химической формулы 1, и кристаллическая форма I проявляет превосходные физико-химические свойства по сравнению с кристаллической формой II или аморфной формой.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Техническая проблема

Настоящее изобретение относится к предложению кристаллической формы I соединения химической формулы 1, которая проявляет превосходные физико-химические свойства по сравнению с аморфной формой и кристаллической формой II соединения химической формулы 1.

Настоящее изобретение также относится к предложению способа получения кристаллической формы I соединения химической формулы 1.

Настоящее изобретение также относится к предложению фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму I соединения химической формулы 1 в качестве активного ингредиента.

Техническое решение

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена кристаллическая форма I соединения химической формулы 1, которая проявляет превосходные физико-химические свойства по сравнению с аморфной формой и кристаллической формой II соединения химической формулы 1.

Согласно результатам порошкового рентгеновского дифракционного анализа (ПРДА) кристаллическая форма I и кристаллическая форма II имеют различные кристаллические структуры.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма I соединения химической формулы 1 проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую четыре или более дифракционных пиков, например, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более дифракционных пиков, наблюдаемых при значениях 2θ (°), выбранных из 4,61±0,2, 5,49±0,2, 6,84±0,2, 11,74±0,2, 12,05±0,2, 13,74±0,2, 1б,50±0,2, 16,94±0,2, 18,45±0,2, 19,11±0,2, 20,13±0,2, 20,42±0,2, 20,87±0,2, 21,57±0,2, 23,04±0,2 и 25,02±0,2.

В частности, рентгеновская порошковая дифрактограмма содержит дифракционные пики при значениях 2θ (°), выбранных из 4,61±0,2, 6,84±0,2, 11,74±0,2, 1б,50±0,2, 16,94±0,2, 20,42±0,2 и 20,87±0,2.

Более конкретно, кристаллическая форма I соединения химической формулы 1 проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, в которой положения пиков соответствуют положениям пиков, перечисленных в следующей таблице 1.

При этом кристаллическая форма II соединения химической формулы 1 проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащая четыре или более дифракционных пиков, например, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более дифракционных пиков, наблюдаемых при значениях 2θ (°), выбранных из 4,71±0,2, 5,47±0,2, 7,17±0,2, 8,21±0,2, 10,56±0,2, 10,99±0,2, 11,23±0,2, 13,75±0,2, 14,20±0,2, 15,01±0,2, 15,19±0,2, 15,74±0,2, 16,24±0,2, 17,32±0,2, 18,37±0,2, 19,33±0,2, 20,54±0,2, 20,86±0,2, 21,20±0,2, 21,49±0,2, 22,05±0,2, 22,76±0,2, 23,26±0,2, 23,64±0,2, 24,94±0,2, 25,80±0,2 и 27,13±0,2.

В частности, рентгеновская порошковая дифрактограмма содержит дифракционные пики при значениях 2θ (°), выбранных из 5,47±0,2, 8,21±0,2, 10,99±0,2, 13,75±0,2, 16,24±0,2, 19,33±0,2, 22,05±0,2, 23,26±0,2 и 24,94±0,2.

Более конкретно, кристаллическая форма II соединения химической формулы 1 проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, в которой положения пиков соответствуют положениям пиков, перечисленных в следующей таблице 2.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы I соединения химической формулы 1, который включает растворение соли (3S)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты и L-лизина в метаноле, добавление изопропилацетата и получение кристаллической формы I соединения химической формулы 1 из продукта реакции. Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения метаболического заболевания, которая содержит кристаллическую форму соединения химической формулы 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

Как известно, соединение химической формулы 1 активирует фермент GPR40. GPR40 представляет собой сопряженный с G-белком рецептор (GPCR), который экспрессируют, главным образом, секретирующие инсулин клетки поджелудочной железы, и профиль экспрессии белка GPR40 является потенциально пригодным для применения в лечении разнообразных метаболических заболеваний, включая ожирение и диабет.

Соединение химической формулы 1 согласно настоящему изобретению проявляет превосходный эффект промотирования секреции инсулина, поскольку оно проявляет превосходный эффект активации белка GPR40, является пригодным для введения в сочетании с другими лекарственными средствами и проявляет очень хороший эффект активации белка GPR40 в условиях организма. Таким образом, композиция, содержащая данное соединение в качестве активного ингредиента, может быть пригодной для применения в качестве фармацевтической композиции для профилактики или лечения метаболического заболевания, такой как ожирение, диабет первого типа, диабет второго типа, нарушение переносимости глюкозы, инсулиновая резистентность, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия, синдром X и т.д.

Соединение химической формулы 1 согласно настоящему изобретению может быть введено в составе разнообразных пероральных и парентеральных композиций в условиях клинического применения. Для получения композиции соединение может быть получено с применением обычно используемого разбавителя или вспомогательного вещества, такого как наполнитель, разжижающее вещество, связующее вещество, смачивающее вещество, вещество для улучшения распадаемости таблеток, поверхностно-активное вещество и т.д.

В качестве твердого препарата для перорального введения может присутствовать таблетка, пилюля, порошок, гранула, капсула, пастилка и т.д., и такой твердый препарат получают, смешивания одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению с одним или несколькими вспомогательными веществами, такими как, например, крахмал, карбонат кальция, сахароза или лактоза, желатин и т.д. Кроме того, помимо простого вспомогательного вещества, используют смазочное вещество, такое как стеарат магния, тальк и т.д. В качестве жидкого препарата для перорального введения может присутствовать суспензия, жидкость для внутреннего применения, эмульсия, сироп и т.д. В этом случае, помимо обычно используемого простого разбавителя, такого как вода и жидкий парафин, могут присутствовать разнообразные вспомогательные вещества, такие как смачивающее вещество, подсластитель, ароматизатор, консервант и т.д.

В качестве препарата для парентерального введения может присутствовать стерильный водный раствор, неводный растворитель, суспензия, эмульсия, лиофилизированный препарат, суппозиторий и т.д. В качестве неводного растворителя в суспензии могут быть использованы пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло (такое как оливковое масло), пригодный для инъекций сложный эфир (такой как этилолеат) и т.д. В качестве основы для суппозитория могут быть использованы Witepsol, Macrogol, Tween 61, масло какао, лауриновый жир, глицерин, желатин и т.д.

Кроме того, эффективная доза соединения химической формулы 1 согласно настоящему изобретению для организма человека может варьироваться в зависимости от возраста, массы и пола пациента, дозированной формы, состояния здоровья и степени заболевания и составляет, как правило, приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг в сутки и предпочтительно от 0,01 до 35 мг/кг в сутки. В случае взрослого пациента массой 70 кг эффективная доза обычно составляет от 0,07 до 7000 мг в сутки и предпочтительно от 0,7 до 2500 мг в сутки и может быть введена однократно или посредством нескольких введений в сутки с регулярными интервалами согласно решению врача или фармацевта.

Полезные эффекты

Кристаллическая форма I соединения химической формулы 1 согласно настоящему изобретению проявляет превосходные физико-химические свойства в отношении термической устойчивости, способности индуцирования статического электричества, прессуемости и т.д. по сравнению с аморфной формой или кристаллической формой II и, таким образом, оказывается особенно пригодной для применения в композициях и для долгосрочного хранения.

Краткое описание Фигур

На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы I соединения химической формулы 1.

На фиг. 2 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы II соединения химической формулы 1.

На фиг. 3 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма аморфной формы соединения химической формулы 1.

На фиг. 4 представлено изменение теплового потока кристаллической формы I соединения химической формулы 1 в зависимости от температуры с течением времени.

На фиг. 5 представлены физические свойства кристаллической формы I соединения химической формулы 1 в зависимости от температуры или свойства продукта реакции при измерении как функции температуры или времени.

На фиг. 6 представлено изменение теплового потока кристаллической формы II соединения химической формулы 1 в зависимости от температуры с течением времени.

На фиг. 7 представлены физические свойства кристаллической формы II соединения химической формулы 1 в зависимости от температуры или свойства продукта реакции при измерении как функции температуры или времени.

На фиг. 8 представлено изменение теплового потока аморфной формы соединения химической формулы 1 в зависимости от температуры с течением времени.

На фиг. 9 представлены физические свойства аморфной формы соединения химической формулы 1 в зависимости от температуры или свойства продукта реакции при измерении как функции температуры или времени.

На фиг. 10 представлена фотография, иллюстрирующая изменение свойств, связанных с термической устойчивостью кристаллической формы I, кристаллической формы II и аморфной формы соединения химической формулы 1 в условиях термического стресса.

На фиг. 11 представлен график, иллюстрирующий изменение рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы I при сравнении состояний до (снизу, черный цвет) и после (сверху, оранжевый цвет) исследования устойчивости в условиях термического стресса.

На фиг. 12 представлен график, иллюстрирующий разность рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы I при сравнении состояний до (снизу, черный цвет) и после (сверху, оранжевый цвет) исследования устойчивости в условиях термического стресса.

На фиг. 13 представлен график, иллюстрирующий изменение рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы II при сравнении состояний до (снизу, черный цвет) и после (сверху, оранжевый цвет) исследования устойчивости в условиях термического стресса.

На фиг. 14 представлен график, иллюстрирующий сравнение разности рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы I при сравнении состояний до (снизу, черный цвет) и рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы II после исследования устойчивости в условиях термического стресса (сверху, оранжевый цвет).

Подробное раскрытие вариантов осуществления настоящего изобретения

Преимущества и признаки настоящего изобретения и способы их достижения становятся очевидными посредством примерных вариантов осуществления, которые подробно описаны ниже. Однако настоящее изобретение не ограничено примерными вариантами осуществления, которые описаны ниже, и может быть реализовано в многочисленных разнообразных формах. Напротив, примерные варианты осуществления представлены, чтобы сделать раскрытие настоящего изобретения всесторонним и завершенным и в полной мере продемонстрировать объем настоящего изобретения для обычных специалистов в области техники, к которой относится настоящее изобретение, и при этом настоящее изобретение определено только объемом формулы изобретения.

Примеры

Пример 1. Получение кристаллической формы I соединения химической формулы 1

(3S)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота и L-лизин были добавлены в метанол с последующим перемешиванием. После перемешивания при 60°С в течение 30 минут полученный в результате продукт медленно охлаждали. Небольшое количество изопропилацетата добавляли при 35°С с образованием твердого вещества. После перемешивания в течение 30 минут после образования твердого вещества добавляли дополнительное количество изопропилацетата. После перемешивания при 25°С в течение одного часа осуществляли фильтрование. Полученный в результате продукт высушивали с получением кристаллической формы соединения химической формулы 1.

В результате порошкового рентгеновского дифракционного анализа было подтверждено, что кристаллическая форма имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая представлена на фиг. 1, и она была названа кристаллической формой I.

Условия рентгеновского дифракционного анализа (РДА)

1) Модель: D8 Advance (Bruker)

2) Сила тока/напряжение/диапазон 20/скорость: 40 мА/40 кВ/3-45/6°/мин*7

Пример 2. Получение кристаллической формы II соединения химической формулы 1

Соль (3S)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты и L-лизина растворяли в изопропиловом спирте и очищенной воде. Полученный в результате раствор фильтровали через мембранный фильтр и охлаждали. Полученное в результате твердое вещество собирали, а затем подвергали фильтрованию. Полученный в результате продукт высушивали, получая кристаллическую форму соединения химической формулы 1.

В результате порошкового рентгеновского дифракционного анализа было подтверждено, что кристаллическая форма имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая представлена на фиг.2, и она была названа кристаллической формой II.

Пример 3. Получение аморфной формы соединения химической формулы 1

Соль (3S)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты и L-лизина растворяли в метаноле и изопропиловом спирте при нагревании до 60°С. Полученный в результате продукт фильтровали через мембранный фильтр и охлаждали. Полученное в результате твердое вещество собирали, а затем подвергали фильтрованию. Полученный в результате продукт высушивали, получая порошок соединения химической формулы 1. В результате порошкового рентгеновского дифракционного анализа было подтверждено, что порошок имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая представлена на фиг.3, и она была названа аморфной формой.

Экспериментальный пример 1.

Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы I соединения химической формулы 1

Кристаллическую форму I, полученную в примере 1, анализировали, используя автоматический модулированный дифференциальный сканирующий калориметр (МДСК). Результаты анализа с применением МДСК представлены на фиг.4.

Условия анализа с применением автоматического модулированного дифференциального сканирующего калориметра (МДСК)

1) Модель: Q-1000 (ТА)

2) Температурный диапазон: 40°С-210°С

3) Скорость: 20°С/мин

Экспериментальный пример 2.

Термогравиметрический/одновременный термогравиметрический и дифференциальный сканирующий калориметрический анализ (ТГА/ОДТ) кристаллической формы I соединения химической формулы 1

Кристаллическую форму I, полученную в примере 1, анализировали, используя термический анализатор (ТГА/ОДТ).

Условия анализа с применением термического анализатора ПТА/ОДТ)

1) Модель: TGA Q5000 IR/ SDT Q600 (ТА)

2) Температурный диапазон: 40°С-400°С

3) Скорость: 20°С/мин

Результаты анализа методом ТГА/ОДТ представлены на фиг.5.

Экспериментальный пример 3.

Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы II соединения химической формулы 1

Кристаллическую форму II, полученную в примере 2, анализировали, используя автоматический модулированный дифференциальный сканирующий калориметр (МДСК).

Условия анализа с применением автоматического модулированного дифференциального сканирующего калориметра (МДСК)

1) Модель: Q-1000 (ТА)

2) Температурный диапазон: 40°С-210°С

3) Скорость: 20°С/мин

Результаты анализа с применением МДСК представлены на фиг. 6.

Экспериментальный пример 4.

Термогравиметрический/одновременный термогравиметрический и дифференциальный сканирующий калориметрический анализ (ТГА/ОДТ) кристаллической формы II соединения химической формулы 1

Кристаллическую форму II, полученную в примере 2, анализировали, используя термический анализатор (ТГА/ОДТ).

Условия анализа с применением термического анализатора (ТГА/ОДТ)

1) Модель: TGA Q5000 IR/ SDT Q600 (ТА)

2) Температурный диапазон: 40°С-400°С

3) Скорость: 20°С/мин

Результаты анализа методом ТГА/ОДТ представлены на фиг. 7.

Экспериментальный пример 5.

Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии аморфной формы соединения химической формулы 1

Аморфную форму, полученную в примере 3, анализировали, используя автоматический модулированный дифференциальный сканирующий калориметр (МДСК).

Условия анализа с применением автоматического модулированного дифференциального сканирующего калориметра (МДСК)

1) Модель: Q-1000 (ТА)

2) Температурный диапазон: 40°С-210°С

3) Скорость: 20°С/мин

Результаты анализа с применением МДСК представлены на фиг. 8.

Экспериментальный пример 6.

Термогравиметрический/одновременный термогравиметрический и дифференциальный сканирующий калориметрический анализ (ТГА/ОДТ) аморфной формы соединения химической формулы 1

Аморфную форму, полученную в примере 3, анализировали, используя термический анализатор (ТГА/ОДТ).

Условия анализа с применением термического анализатора (ТГА/ОДТ)

1) Модель: TGA Q5000 IR / SDT Q600 (ТА)

2) Температурный диапазон: 40°С-400°С

3) Скорость: 20°С/мин

Результаты анализа методом ТГА/ОДТ представлены на фиг. 9.

Экспериментальный пример 7.

Исследование термической устойчивости

Образцы кристаллической формы I, кристаллической формы II и аморфной формы соединения химической формулы 1 подвергали исследованию термической устойчивости.

По 0,3 г каждого материала помещали во флакон объемом 20 мл (получали по три образца массой 0,3 г для каждого материала), и флакон герметически закрывали крышкой, а затем выдерживали в печи при температуре, установленной на уровне 80°С. Затем образцы извлекали после истечения 6 суток, 14 суток и 1 месяца и исследовали изменения свойств, чистоту и рентгеновскую дифрактограмму до и после воздействия в условиях термического стресса.

Чистоту измеряли в следующих условия с применением высокоэффективного жидкостного хроматографа (ВЭЖХ).

Колонка: YMC-Pack Pro С18, 5 мкм, 4,6 × 150 мм

Температура колонки: 35°С

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Впрыскиваемый объем: 5 мкл

Длина волны: 220 нм

Подвижная фаза А: 0,1% TFA в H₂O/МеОН=60/40

Подвижная фаза В: МеОН/0,1% TFA в ACN=60/40

Разбавитель: H₂O/ACN=80/20.

Продолжительность эксперимента: 40 минут Образец концентрация: 0,7 мг/мл.

В результате этого, как представлено на фиг. 10, кристаллические формы I и II не проявляли значительного изменения свойств даже после исследования в условиях термического стресса в течение одного месяца, в то время как все образцы аморфной формы становились желтыми после исследования в условиях термического стресса в течение уже 6 суток, и это показывает, что термическая устойчивость была значительно пониженной.

Кроме того, как представлено в таблице 3, чистота аморфной формы после исследования в условиях термического стресса в течение одного месяца значительно ухудшалась, в то время как чистота кристаллических формы I и II оставалась на высоких уровнях.

На фиг. 11 представлен график, иллюстрирующий изменение рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы I при сравнении состояний до (снизу, черный цвет) и после (сверху, оранжевый цвет) исследования устойчивости в условиях термического стресса.

На фиг. 12 представлен график, иллюстрирующий разность рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы I при сравнении состояний до (снизу, черный цвет) и после (сверху, оранжевый цвет) исследования устойчивости в условиях термического стресса.

На фиг. 13 представлен график, иллюстрирующий изменение рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы II при сравнении состояний до (снизу, черный цвет) и после (сверху, оранжевый цвет) исследования устойчивости в условиях термического стресса.

На фиг. 14 представлен график, иллюстрирующий сравнение разности рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы I при сравнении состояний до (снизу, черный цвет) и рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы II после исследования устойчивости в условиях термического стресса (сверху, оранжевый цвет).

Кристаллическая форма I не проявляла значительного изменения пиков на рентгеновской дифрактограммы, в то время как кристаллическая форма II проявляла сдвиг специфических пиков. Таким образом, было показано, что кристаллическая форма II превращалась в кристаллическую форму I под действием нагревания.

Экспериментальный пример 8.

Исследование прессуемости

Поскольку лекарственное средство, которое создает значительное статическое электричество, вызывает затруднения при обращении и прессовании для изготовления таблеток из композиции, оказывается весьма затруднительным осуществление производства при однородном содержании лекарственного средства. Соответственно, в отношении способности индуцирования статического электричества и сыпучести трех типов, представляющих собой кристаллическую форму I, кристаллическую форму II и аморфную форму, была исследована прессуемость каждого препарата, содержащего указанные формы лекарственного средства.

Индекс Карра используется в качестве показателя прессуемости препарата, и с ним связана пригодность для изготовления композиции, то есть способность индуцирования статического электричества, сыпучесть и однородность содержания лекарственного средства.

Индекс Карра (CI) вычисляют следующим образом.

CI=100 × (1-BD/TD)

BD: насыпная плотность, TD: плотность после уплотнения Отношение Хауснера (Hr) также представляет собой показатель, с которым связана сыпучесть порошка или гранулированного лекарственного средства.

Отношение Хауснера (Hr) вычисляют следующим образом. Hr=TD/BD

В результате исследования были определены насыпная плотность и плотность после уплотнения кристаллической формы I, кристаллической формы II и аморфной формы, которые представлены в таблице 4, и на основании которых были вычислены индекс Карра (CI) и отношение Хауснера (Hr), и на основании критериев в таблице 5 получены результаты оценки для индекса Карра (CI), отношения Хауснера (Hr) и сыпучести, которые представлены в таблице 6.

При исследовании в условиях термического стресса устойчивости отсутствовало значительное различие между кристаллическими формами I и II, но при исследовании прессуемости кристаллическая форма II чрезмерно создавала статическое электричество, и, таким образом, оказывалось затруднительным даже наполнение пресс-формы для изготовления таблеток, и были получены весьма неудовлетворительные результаты исследования прессуемости.

Экспериментальный пример 9.

Исследование устойчивости при хранении

Для подтверждения устойчивости при изготовлении композиции с применением кристаллической формы I, кристаллической формы II и аморфной формы соединения химической формулы 1 порошок, полученный в результате смешивания 50 мг каждого образца, 149 мг микрокристаллической целлюлозы и 1 мг легкой безводной кремниевой кислоты, помещали во флакон из бурого стекла и выдерживали в камере для исследования устойчивости в условиях температуры 60°С и относительной влажности 75%, и образцы отбирали после истечения 2 недель, 4 недель, 8 недель, чтобы подтвердить изменение чистоты соединения химической формулы 1 с течением времени.

При истечении периода хранения для каждых условий хранения 35 мг соединения химической формулы 1 отбирали из каждого образца, помещали в мерную колбу объемом 50 мл, растворяли в соответствующем количестве разбавителя и маркировали. Полученный в результате раствор помещали в стеклянную центрифужную пробирку и центрифугировали при скорости 3000 об/мин и температуре 5°С в течение 10 минут. Образец отбирали с помощью стеклянной пипетки и помещали в контейнер ВЭЖХ для анализа.

В результате этого, как представлено в таблице 7, было подтверждено, что чистота соединения химической формулы 1 уменьшалась в следующем порядке: кристаллическая формы I, кристаллическая форма II и аморфная форма, и, таким образом, кристаллическая форма I соединения оказалась наиболее устойчивой.

Таким образом, подтверждено, что кристаллическая форма I проявляет превосходные физико-химические свойства в отношении термической устойчивости, способности индуцирования статического электричества, прессуемости, устойчивости при хранении и т.д. по сравнению с аморфной формой или кристаллической формой II.