[1]Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственной формы для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) - язвенного колита (ЯК). Средство в форме ректальных суппозиториев для лечения ЯК, содержащее витамин Д3, полиэтиленгликоль 1500 (ПЭГ 1500), полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ 6000), эмульгатор Т-2, кремофор RH-40 и лутрол F-127 обладает широким спектром биологической и лечебной активности: оказывает противовоспалительное, антибактериальное, репаративное действие, с равномерным высвобождением действующего вещества.
[2]Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских суппозиториев, содержащих витамин Д3, и может быть использовано в комплексном лечении язвенного колита.
[3]Известна пероральная фармацевтическая композиция в форме гранулята, полученного без сферонизации, содержащая в составе месалазин для терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЗЖКТ), предпочтительно болезни Крона или неспецифического язвенного колита. Композиция содержит 92-98% по массе месалазина или его фармацевтически приемлемой соли, 2-8% по массе поливинилпирролидона и оболочку, содержащую этилцеллюлозу, где отношение массы указанной оболочки к массе месалазина составляет 0,3-1,5% и масса оболочки из этилцеллюлозы составляет 0,11-0,15 мг/см2. Гранулят упакован в саше, капсулу или блистерную упаковку [патент RU 2547552, 2015]. Однако на сегодняшний день известен широкий спектр нежелательных побочных явлений, возникающих у пациентов в процессе терапии лекраственным средствами, содержащими месалазин.
[4]Известно лекарственное средство, представляющее собой ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни Крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями характеризующийся тем, что он содержит метронидазол, тимоген, карбопол, пропиленгликоль, динатриваевую соль ЭДТА, пропилпарагидроксибензоат, метилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид и воду, причем компоненты в геле находятся в определенном соотношении в г/150 г. [патент RU 2605615, 2016]. Однако данное изобретение может вызывать ряд неудобств во время применения пациентами: локальное раздражение кожного покрова, зуд, дискомфорт.
[5]Описано лекарственно средство, содержащее 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или вещество, распадающееся в организме с образованием 5-АСК и лиофильно высушенной микробной массы живых бифидобактерий или лактобактерий или их смесь, где бактерии могут быть иммобилизованы на сорбенте. Компоненты препарата сгруппированы в две капсулы, при этом одна капсула содержит микробную массу живых бактерий, а другая - месалазин или сульфасалазин[патент RU 297835, 2007]. Тем не менее, на сегодняшний день известен широкий спектр побочных действий, возникающих вследствие применения месалазина.
[6]Известна фармацевтическая композиция, проявляющая специфическую противовоспалительную активность на модели экспериментального дисбиоза, состоящая из штаммов Bifidobacteriumlongum GT15, Lactobacillusrhamnosus K32, Enterococcusfaecium L-3. Изобретение может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний кишечника, в том числе и язвенного колита [патент RU 2616899, 2017]. Однако предложенное лекарственное средство может быть достаточно дорогостоящим вследствие затрат на его производство.
[7]Известно изобретение для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника, содержащее 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или вещество, распадающееся в организме с образованием 5-АСК и лиофильно высушенную микробную массу живых бифидобактерий или лактобактерий или их смесь, где бактерии могут быть иммобилизованы на сорбенте. Компоненты препарата сгруппированы в две капсулы, при этом одна капсула содержит микробную массу живых бактерий, а другая - месалазин или сульфасалазин. Вышеописанное изобретение рекомендуется для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника, в частности, язвенного колита и болезни Крона [патент RU 2297835, 2012]. Однако, в состав данного изобретения входит 5-АСК, применение которого вызывает ряд серьезных побочных эффектов.
[8]Известно средство с 5-аминосалициловой кислотой кверцетином и экстрактом прополиса, обладающее антиоксидантной активностью, обладающее выраженным антиоксидантным действием и рекомендованное для коррекции процессов свободнорадикального окисления. Вышеописанное изобретение может быть использовано в комплексном лечении болезни Крона (БК), неспецифического язвенного колита (НЯК) и хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита) [патент RU 2498810, 2013]. Тем не менее, наличие в составе средства 5-АСК заведомо предполагает развитие широкого спектра побочных эффектов.
[9]Известна группа изобретений, относящаяся к медицине и касающаяся композиций, наборов и их применения для производства лекарственных средств для лечения иммуновоспалительных расстройств из группы, состоящей из ревматоидного артрита, язвенного колита, болезни Крона и прочих. Предложенные композиции содержат комбинацию двух активных ингредиентов: дипиридамола и кортикостероида [патнет RU 23229841. Однако входящие в состав средства компоненты способтвуют развитию ряда тяжелых побочных эффектов.
[10]Известна фармацевтическая композиция в виде экстракта Андрографиса метельчатого (Andrographispaniculata) для лечения воспалительного заболевания кишечника, содержащий андрографолидные лактоны, полисахариды и флавоноиды в определенном количестве. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника (в том числе и язвенного колита), содержащая экстракт Андрографиса метельчатого [патент RU2468809, 2012]. Известно, что применение препарата ограничено у детей до шести лет, беременных и кормящих женщин, вследствие возможности развития аллергических реакций.
[11]Известна группа изобретений, касающихся стабильной и обладающей синергическим действием фармацевтической композиции для лечения воспалительного заболевания кишечника. Композиция содержит: а) преднизолон метасульфобензоат (ПМСБ) или его приемлемые соли, предпочтительно преднизолон метасульфобензоат натрия, и б) 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), ее производные, или фармацевтически приемлемые соли, или пролекарство, выбранное из группы ипсалазин, балсалазин, сульфалазин, салазопирин, салазосульфопиридин, олсалазаин, или их смесь. Предложены: набор, включающий гранулы указанной композиции для восстановления с получением клизмы и флакон, применение указанных ингредиентов для получения композиции и способы получения композиций (варианты), [патент RU 2561040, 2015]. Широкий спектр побочных действий, возникающих в результате применения 5-АСК и ее производных провоцирует поиск принципиально новых лекарственных средств для терапии воспалительных заболеваний кишечника, в частности, язвенного колита.
[12]Известна поливитаминая мазь, для смягчения, питания и заживления кожи, содержащей жирорастворимые витамины А, Е, D3. Изобретение относится к медицине и касается создания мазевой композиции, содержащей комплекс жирорастворимых витаминов, предназначенной для лечения атрофии кожи, ее сухости, повреждений (ожоги, ссадины, трещины, эрозии, потертости, опрелости), для предупреждения и уменьшения признаков старения кожи, для использования в составе комплексной терапии кожных заболеваний (ихтиоз, псориаз, атопический дерматит, экзема и др.), для защиты кожи от воздействия повреждающих факторов, улучшения ее внешнего вида, а также способа ее получения [патент RU 2397770, 2010].
[13]Известны микротаблетки на основе фумаровой кислоты для лечения псориатического артрита, нейродермита, псориаза и регионального энтерита Крона. Изобретение позволяет резко снизить побочные действия традиционных таблеток с заявленным активным ингредиентом в отношении желудочно-кишечного тракта и расширяет арсенал средств указанного назначения. Однако применение данной лекарственной формы подразумевает пероральное применение, что может спровоцировать раздражение желудочно-кишечного тракта [патент RU 2210366, 2003].
[14]Наиболее близким аналогом изобретения являются ректальные суппозитории «Салофальк» для комплексного лечения неспецифического язвенного колита (НЯК), содержащие действующее вещество месалазин в количестве 250 или 500 мг, а также суппозиторную основу в виде твердого жира. Доподлинно известно, что препарат «Салофальк» оказывает антибактериальное, антиоксидантное и противовоспалительное действие, однако является дорогостоящим препаратом, стоимость которого составляет 1465 российских рублей за 30 суппозиториев в дозировке 500 мг rhttps://www.eapteka.ru/goods/id23334].
[15]Задачей изобретения является расширение арсенала средств в форме ректальных суппозиториев для лечения воспалительных заболеваний кишечника, также внедрение на фармацевтический рынок первого средства в форме ректальных суппозиториев, содержащих витамин Д3. Технический результат - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме суппозиториев, которое обладает широким спектром биологической и лечебной активности: противовоспалительное, антибактериальное, репаративное действие, с равномерным высвобождением действующих веществ. Указанный технический результат достигается тем, что средство в форме ректальных суппозиториев, содержащее водный раствор витамина Д3, а в качестве основы содержит полиэтиленгликоль 1500 (ПЭГ 1500), полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ 6000), эмульгатор Т-2, кремофор RH-40 и лутрол F-127, на 1 суппозиторий массой 3,4 г (таблица 1. Состав 1 ректального суппозитория с витамином Д3
[16]Изобретение иллюстрируется следующими материалами: фигура 1. Динамика высвобождения витамина Д3 из суппозиториев, на которой показано высвобождение витамина Д3 из суппозиторной массы в течение времени.
[17]Определение времени полного растворения суппозиториев показано в таблице 2 (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).
[18]Все компоненты, входящие в состав суппозиториев, разрешены для медицинского применения.
[19]Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 6000 ТУ 2481-008-71150986-2006. Используются в фармакологии, косметологии, в производствах моющих средств, текстильной, каучуковой, металлообрабатывающей и других отраслях промышленности.
[20]Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 1500 ТУ 2483-167-05757587-2000. Воскообразные чешуйки или плотная масса белого цвета. Применяют в косметической промышленности и фармацевтике в качестве связующего вещества. Полиэтиленгликоль входит в состав многих смазочно-охлаждающих и гидравлических жидкостей. Также он применяется в качестве эмульгатора, детергента, диспергатора, антистатика - в текстильной и кожевенной промышленности. Довольно часто полиэтиленгликоль используется в производстве пенополиуретанов, в керамике и порошковой металлургии. ПЭГ 1500 используется в качестве ингредиента основы при разработке лекарственных средств, как гидрофильная основа для кремов, зубных паст, компонент лосьонов, дезодорантов, шампуней.
[21]Эмульгатор Т-2 (Россия) ТУ 18-17-05-76. Придает массе достаточную упругость, используется в качестве стабилизатора, пластификатора и эмульгатора.
[22]Лутрол F-127 BASF (Германия) 9003-11-6. Lutrol® F-127 - гидрофильный полимер, блок-сополимер полиоксиэтиленполиоксипропилена, выпускается в гранулированном виде со средним размером частиц около 1000 микрон, в то время как некристаллические активные ингредиенты имеют размер частиц в диапазоне 20-200 микрон. Одним из физических способов повышения растворимости активного ингредиента является увеличение площади его поверхности путем микронизации. Другим способом служит использование солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные полимеры - полоксамеры.
[23]Кремофор RH-40 BASF (Германия). Сырье для производства косметической продукции. Кремофор RH-40. Неионогенное поверхностно-активное вещество - касторовое масло (гидрогенизированное, этоксилированное, вязкая жидкость). Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.
[24]Водный раствор витамина Д3 (Vitamin D3 water solution) - бесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий водный раствор холекальциферола. Витамин Д3 участвует в регуляции обмена веществ, поддерживает в норме артериальное давление, замедляет рост злокачественных клеток, оказывает противовоспалительное действие, укрепляет иммунитет, улучшает координацию движений. В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих в качестве действующего вещества водный раствор витамина Д3 при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».
[25]В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны, лечебный эффект действующих веществ проявляется через 8 минут после введения; полное растворение через 11 минут. Суппозитории весьма перспективны для применения в гастроэнтерологии. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и полному высвобождению витамина Д3. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства с витамином Д3 суппозитории обладают широким спектром биологической и лечебной активности: обладает иммуностимулирущим, противовоспалительным, репаративным действием, а оптимальный состав суппозиторной основы способствует равномерному высвобождению действующих веществ. Кроме этого суппозитории удобны для применения больными самостоятельно. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».
[26]Пример 1. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,6 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,3 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,5 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; кремофор RH-40 - 1,15 г; лутрол F-127 - 0,55 г.
[27]В химическом стакане расплавляют ПЭГ1500, ПЭГ 6000, эмульгатор Т-2, лутрол F-127 и кремофор RH-40 на водяной бане при температуре не более 70°С. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°С.Раствор витамина Д3 водный вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°С в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°С на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 11 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).
[28]Пример 2. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,4 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,3 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,4 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; кремофор RH-40 - 1,15 г; лутрол F-127 -0,45 г.
[29]Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 12 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).
[30]Определение биофармацевтических показателей проводили согласно ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм.
[31]Отмечена высокая фармацевтическая доступность (фигура 1. Динамика высвобождения витамина Д3 из суппозиториев). Суппозитории удобны и гигиеничны в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.
[32]Пример 3. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,3 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,3 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,4 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; кремофор RH-40 - 1,15 г; лутрол F-127 - 0,35 г.
[33]Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 12 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6). Пример 4. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,15 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,5 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,5 г; эмульгатор Т-2 - 0,15 г; кремофор RH-40 - 0,5 г; лутрол F-127 - 0,5 г.
[34]Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, время растворения 13 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).
[35]Пример 5. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,0 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,2 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,7 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; кремофор RH-40 - 0,55 г; лутрол F-127 - 0,45 г.
[36]Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, время растворения 12 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).
[37]Пример 6. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,2 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,6 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,4 г; эмульгатор Т-2 - 0,3 г; кремофор RH-40 - 0,75 г; лутрол F-127 -0,15 г.
[38]Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, время растворения 13 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).
[39]Пример 7. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,1 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,8 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,5 г; эмульгатор Т-2 - 0,2 г; кремофор RH-40 - 0,2 г; лутрол F-127 -0,4 г.
[40]Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории неправильной формы, неудовлетворительно вынимаются из форм и неоднородные.
[41]Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, высокого высвобождения действующих веществ и одновременно эффекта пролонгации является состав, описанный в примере 1.
[42]Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».
[43]Противовоспалительное действие витамина ДЗ определялось по уровню его влияния на перекисное окисление липидов (ПОЛ) (Фигура 2. Влияние витамина Д3 на содержание продуктов ПОЛ в гептановой фазе липидного экстракта слизистой оболочки толстого кишечника при ЯК), а также на содержание продуктов окислительной модификации белков (ОМБ) (Фигура 3. Влияние витамина Д3 на содержание продуктов ОМБ при ЯК базальный уровень). На основании фигур 2 и 3 видно, что витамин Д3 защищает липиды, вследствие чего падает уровень их окисления, что приводит к уменьшению воспалительного процесса.
[44]
[45]
