[1]Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к гидрату соли ципрофлоксацина пригодному для производства фармацевтических препаратов для лечения различных бактериальных инфекций.
[2]Ципрофлоксацин - один из наиболее эффективных фторхинолонов, он нашел широкое применение в клинической практике. Однако недостатком ципрофлоксацина является его низкая растворимость, из-за чего существенно снижается терапевтическую эффективность, а также может привести к появлению побочных эффектов, таких как тошнота, боль в животе, рвота, холестатическая желтуха, головокружение, тремор, бессонница, повышение внутричерепного давления, мигрень, тромбоз церебральных артерий, аллергических реакций.
[3]Наиболее часто используемым методом повышения растворимости ципрофлоксацина является получение солей. При этом самым распространенным противоионом в фармацевтике для образования солей с основными соединениями является хлорид-ион. Прежде всего, это связано с относительной простотой и дешевизной получения гидрохлоридов, а также высокой толерантностью организма человека к данным противоионам.
[4]Известна соль ципрофлоксацина гидрохлорид, которая показывает повышение растворимости по сравнению с чистым ципрофлоксацином. [Kakkar, А.Р.; Singh, M.; Mendiratta, A. Isolation and characterization of ciprofloxacin-HCl crystals // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 1997. - T. 23. - № 11. - c. 1063-1067] Однако соли гидрохлорида часто демонстрируют понижение растворимости в желудке из-за низких значений рН. [Li, S.; Wong, S.M.; Sethia, S.; Almoazen, H.; Joshi, Y.M.; Serajuddin, A.T.M. Investigation of solubility and dissolution of a free base and two different salt forms as a function of pH // Pharmaceutical Research. - 2005 - T. 22. - №.4. -c. 628-635]
[5]Известны соли ципрофлоксацина с дикарбоновыми кислотами, которые показывают повышение растворимости по сравнению с чистым ципрофлоксацином и солью гидрохлорида. Например, известны соли ципрофлоксацина с малеиновой, фумаровой, адипиновой кислотами, [Surov, А.О.; Manin, A.N.; Voronin, А.P.; Drozd, K.V.; Simagina, A.A.; Churakov, А.V.; Perlovich, G.L. Pharmaceutical salts of ciprofloxacin with dicarboxylic acids // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - №.77. - c. 112-121] которые повышают растворимость ципрофлоксацина более чем в 30 раз. Недостатком данных солей является то, что в кислой среде они, также как соль гидрохлорида растворяются хуже, чем чистый ципрофлоксацин.
[6]Недавно были обнаружены соли с салициловой кислотой [Surov, А.О.; Vasilev, N.A.; Churakov, А.V.; Stroh, J.; Emmerling, F.; Perlovich, G.L. Solid Forms of Ciprofloxacin Salicylate: Polymorphism, Formation Pathways, and Thermodynamic Stability // Crystal Growth & Design. - 2019. - doi:10.1021/acs.cgd.9b00185], его производной - дифлунисалом, и индопрофеном. [Pratim Bag, P.; Ghosh, S.; Khan, H.; Devarapalli, R.; Reddy, C.M. Drug-drug salt forms of ciprofloxacin with diflunisal and indoprofen // CrystEngComm. - 2014. - №16. - c. 7393-7396] Никакой информации по поводу растворимости солей ципрофлоксацина с дифлунисалом и индопрофеном в литературе нет. Растворимость соли ципрофлоксацина с салициловой кислотой в 8 раз превосходит растворимость чистого ципрофлоксацина. Недостатком данной соли является то, что равновесная растворимость соли с салициловой кислотой в кислой среде ниже, чем у чистого ципрофлоксацина.
[7]За прототип принят ципрофлоксацин,
[8]
[9]лекарственное средство, антибактериальный препарат из группы фторхинолонов II поколения. Недостатками прототипа является низкая растворимость в воде, что может привести к появлению побочных эффектов. [Surov, А.О.; Manin, A.N.; Voronin, А.P.; Drozd, K.V.; Simagina, А.А.; Churakov, А.V.; Perlovich, G.L. Pharmaceutical salts of ciprofloxacin with dicarboxylic acids // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - №.77. - c. 112-121]
[10]Технический результат изобретения состоит в получении гидрата соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой, пригодного для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата для лечения различных бактериальных инфекций с одновременным повышением растворимости.
[11]Указанный технический результат достигается следующим образом:
[12]Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой, где молярное соотношение ципрофлоксацина, 4-аминобензойной кислоты и воды составляет 1:1:1, имеющая эндотермические пики от 70 до 80°С и от 200 до 220°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 7.3, 12.2, 12.8, 13.7, 14.7, 15.3, 16.8, 17.3, 18.0, 18.8, 20.5, 22.1, 23.5, 24.6, 24.4, 25.4, 25.9, 27.0, 27.5 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.
[13]Структура заявленного гидрата соли доказывается двумя методами в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:
[14]• дифракция в рентгеновских лучах (РФА),
[15]• дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
[16]На фиг.1 представлен типичный профиль РФА гидрата соли ципрофлоксацин:4-аминобензойная кислота (1:1:1). При сравнении профилей РФА представленных на фиг. 1, фиг. 2 и фиг. 3 можно увидеть, что профиль РФА гидрата соли существенно отличается от профилей РФА для индивидуальных компонентов в чистом виде (фиг. 2 и 3). Уникальные пики видны на значениях угла 2θ(°) 7.3, 12.2, 12.8, 13.7, 14.7, 15.3, 16.8, 17.3, 18.0, 18.8, 20.5, 22.1, 23.5, 24.6, 24.4, 25.4, 25.9, 27.0, 27.5.
[17]На фиг. 2 представлен типичный профиль РФА ципрофлоксацина в чистом виде.
[18]На фиг. 3 представлен типичный профиль РФА 4-аминобензойной кислоты в чистом виде.
[19]На фиг. 4 представлена типичная термограмма ДСК гидрата соли ципрофлоксацин:4-аминобензойная кислота (1:1:1), на которой видно, что температура плавления гидрата соли отличается от температуры плавления ципрофлоксацина и 4-аминобензойной кислоты в чистом виде (фиг. 5, фиг. 6).
[20]На фиг. 5 представлена типичная термограмма ДСК ципрофлоксацина в чистом виде.
[21]На фиг. 6 представлена типичная термограмма ДСК 4-аминобензойной кислоты в чистом виде.
[22]На фиг. 7 представлено сравнение уровня растворимости гидрата соли ципрофлоксацина:4-аминобензойная кислота (1:1:1) и уровня растворимости ципрофлоксацина в чистом виде. Видно, уровень растворимости гидрата соли в 98 раз выше, чем уровень растворимости ципрофлоксацина в чистом виде.
[23]Заявленное изобретение улучшает показатели растворимости в 98 раз по сравнению с прототипом, благодаря образованию гидрата соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Отбор проб проводился через установленные промежутки времени: 120, 360 минут и 24 часа. Определение концентрации вещества в исследуемом растворе проводилось при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ=190÷400 нм. Детектирование ципрофлоксацина проводилось при характеристическом значении длины волны максимума поглощения соединения (278 нм).
[24]4-аминобензойная кислота, также известная как витамин В10, участвует в синтезе витамина В9, и, как следствие, образовании эритроцитов (эритропоэзе). Кроме этого, обладает лактогонным свойством (усиливает выделение молока у кормящей женщины), способствует установлению загара. Таким образом, 4-аминобензойная кислота может использоваться в составе гидрата соли с ципрофлоксацином в фармацевтических целях и способствовать повышению растворимости.
[25]Заявленный новый гидрат соли - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.
[26]Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения
[27]Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.
[28]• ципрофлоксацин - фирма производитель «Acros organics», CAS 85721-33-1, lot 449620050, чистота 98%.
[29]• 4-аминобензойная кислота - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot A9878-5G, CAS 150-13-0, чистота ≥99%.
[30]• дистиллированная вода
[31]Новый гидрат соли ципрофлоксацина в существенной степени характеризуется результатами РФА, показанными на Фиг. 1 и данными термограммы ДСК, представленными на Фиг. 4.
[32]Получить заявленный гидрат соли можно и в твердой фазе и в растворе.
[34]Смесь 353.64 мг (0.107 ммоль) ципрофлоксацина и 146.36 мг (0,107 ммоль) 4-аминобензойной кислоты помещали в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0.05 мл воды (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку помещали 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс механоактивации (перемола) проводили в течение 1 часа на скорости 500 об/мин. После окончания процесса ячейку оставляли в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Полученный таким образом порошок представлял собой гидрат соли ципрофлоксацина:4-аминобензойной кислоты (1:1:1), что было подтверждено данными РФА и ДСК. Полученный профиль РФА конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1. Характерные пики при значениях угла 2θ(°)7.3, 12.2, 12.8, 13.7, 14.7, 15.3, 16.8, 17.3, 18.0, 18.8, 20.5, 22.1, 23.5, 24.6, 24.4, 25.4, 25.9, 27.0, 27.5 присутствуют на профиле РФА. Полученная термограмма ДСК конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг. 4, эндотермические пики находятся в интервале температур от 70 до 80°С и от 200 до 220°С.
[36]Смесь 35.36 мг (0.011 ммоль) ципрофлоксацина и 14.64 мг (0,011 ммоль) 4-аминобензойной кислоты растворяли в 5 мл водно-этанольного раствора с объемным соотношением 1:1 при температуре 40°С и перемешивали до полного растворения. Полученный прозрачный раствор охлаждали, фильтровали в 5 мл пробирку с плоским дном и оставляли в вытяжном шкафу при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой гидрат соли ципрофлоксацина (1:1:1), что было подтверждено данными РФА и ДСК, результаты которых полностью совпадали характеристиками конечного продукта полученного по Примеру 1.
