[1]Настоящее изобретение относится к области химии производных 1,4-бензодиазепин-2-она, конкретно - к способу получения субстанции 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она - активному началу оригинального отечественного седативного препарата "Феназепам", имеющего следующую структурную формулу [Андронати С.А., Авруцкий Г.Я., Богатский А.В. Феназепам. - Киев: Наукова Думка, 1982]:
[2]
[3]Известен способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, основанный на ацилировании (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанона гидрохлоридом хлорангидрида глицина в среде хлороформа с образованием солянокислой соли 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида, которая переводится в свободное основание путем обработки водным раствором аммиака [А.с. SU №484873, МПК A61K 31/5513; 25.09.1975]. Полученный технический продукт циклизуют в целевое соединение путем кипячения в толуоле с азеотропной отгонкой воды. Для дополнительной очистки полученный продукт перекристаллизовывают из толуола. В итоге с выходом 87% получают продукт, имеющий температуру плавления 220-222°С [Богатский А.В., Андронати С.А., Вихляев Ю.И. 1,4-Бензодиазепины, их циклические гомологи и аналоги. Структура и фармакологические свойства 7-гало-5-(замещенный фенил)-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-оны. Хим.-фарм. журн. - 1977. - №11. - С. 85-91]. Дополнительная перекристаллизация из толуола и промывка этиловым спиртом дает целевой продукт с выходом 26% и температурой плавления 225-230°С [Л.Н. Яхонтов, Р.Г. Глушков. Синтетические лекарственные средства. - М.: Медицина. - 1983, 272 с., с. 215-217].
[4]Этот способ заключает в себе следующие основные недостатки. Во-первых, в синтезе используется нестабильный и коррозионный реактив - гидрохлорид хлорангидрида глицина. Во-вторых, на первой стадии синтеза используется токсичный и канцерогенный растворитель - хлороформ, который, в соответствии с современными европейскими директивами, должен быть исключен из производства фармацевтических субстанций или заменен нетоксичным аналогом. В-третьих, реакция гетероциклизации не является региоселективной, ввиду чего наряду с целевым 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-оном в значительных количествах образуется также побочный 3-амино-6-бром-4-(2-хлорфенил)хинолин-2(1H)-он, являющийся трудноотделяемой технологической примесью. Побочное образование этого вещества приводит к существенному снижению выхода и чистоты (депрессия и/или расширение интервала температуры плавления) целевого продукта.
[5]Наиболее близким является способ [Пат. RU №2120441, МПК C07D 243/28, C07D 243/24, С07С 49/786, С07С 49/813, С07С 233/33, С07С 225/22, С07С 225/16; 20.10.1998] получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, основанный на ацилировании 2-амино-5-бром-2′-хлорбензофенона ((2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанона) хлорангидридом хлоруксусной кислоты с образованием 5-бром-2-(2-хлорацетамидо)-2′-хлорбензофенона (N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида) (выход - 97%). Последний, по реакции Финкельштейна с йодистым натрием в ацетонитриле, превращается в 5-бром-2-(2-йодацетамидо)-2′-хлорбензофенон (N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-йодацетамид) (выход - 95%). Этот продукт обрабатывают на холоду избытком аммиака в безводном ацетонитриле, в результате чего образуется 2-(2-аминоацетамидо)-5-бром-2′-хлорбензофенон (2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамид) (выход - 98%). Превращение этого соединения в целевой 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он осуществляется путем кипячения в толуоле с азеотропной отгонкой образующейся в ходе реакции воды. Суммарный выход 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, в расчете на (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанон составляет около 87%. Температура плавления - 226-228°С.
[6]К недостаткам этого способа следует отнести значительное количество стадий синтеза, что существенно осложняет технологическую схему производства. Кроме этого затруднена рекуперация ацетонитрила после осаждения водой 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида, а всю схему дополнительно осложняет необходимость насыщения ацетонитрила аммиаком и проведения синтеза с полученным раствором.
[7]Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, позволяющим проводить этот синтез с минимальной ресурсоемкостью.
[8]Техническим результатом является упрощение способа за счет уменьшения количества стадий синтеза при сохранении значений выхода и чистоты получаемого продукта.
[9]Технический результат достигается в способе получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем образования из N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида и последующей циклоконденсации 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида в среде кипящего растворителя, при этом осуществляют взаимодействие N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида с уротропином и ацетатом аммония в среде 95%-ного этилового спирта при мольном соотношении N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид : уротропин : ацетат аммония, равном 1:2.0-2.4:2.3.
[10]Сущностью предлагаемого способа является однореакторный синтез, состоящий из не требующих выделения этапов: кватернизации уротропина N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамидом, этанолиза полученного четвертичного аммониевого основания и циклоконденсации образующегося in situ 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида с образованием целевого продукта.
[11]
[12]Полученный продукт подвергается двукратной перекристаллизации из толуола с целью дополнительной очистки. В результате получается целевой продукт с выходом 90% в расчете на N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид и 87% в расчете на (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанон и температурой плавления 226-228°С.
[13]Предлагаемый однореакторный способ не требует выделения промежуточных продуктов реакции и позволяет получать целевой продукт в одну стадию, с хорошим выходом и чистотой.
[14]N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид получают ацилированием (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанона) хлорангидридом хлоруксусной кислоты согласно методике, указанной в пат. RU №2120441.
[15]Используемый в синтезе ацетат аммония выполняет функцию буфера, необходимого для поддержания оптимального значения водородного показателя в реакционной массе, предрасполагающего к циклоконденсации с образованием 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, а не 3-амино-6-бром-4-(2-хлорфенил)хинолин-2(1H)-она.
[16]Взаимодействие N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида, уротропина и ацетата аммония в мольных соотношениях 1:2.0-2.4:2.3 соответственно являются наиболее оптимальными исходя из условий высокого выхода и чистоты полученного продукта реакции.
[17]Способ осуществляется следующим образом.
[19]В реактор на 100 мл, снабженный мешалкой и эффективным обратным холодильником, помещают 3.1 г (8.0 ммоль) N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида, 2.5 г (17.6 ммоль) уротропина, 1.4 г (18.4 ммоль) ацетата аммония и 50 мл 95%-ного этилового спирта. Реакционную смесь перемешивают при нагревании на водяной бане до образования лимонно-желтого прозрачного раствора, после чего кипятят в тех же условиях 6 часов. По окончании кипячения обратный холодильник переводят в режим нисходящего и удаляют растворитель при пониженном давлении на водяной бане.
[20]К остатку приливают 30 мл деминерализованной воды и продолжают вращение в колбе при температуре бани 70-75°С в течение 30 минут. После этого осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают водой.
[21]Выделенный продукт суспендируют в 180 мл толуола. Полученную смесь кипятят при перемешивании с насадкой Дина-Старка до прекращения азеотропной отгонки воды. Толуол медленно отгоняют на ротационном испарителе до начала кристаллизации продукта из кубового остатка. Смесь охлаждают при перемешивании и фильтруют. Осадок на фильтре промывают 5 мл толуола. Кристаллический продукт лимонного цвета повторно перекристаллизовывают из толуола.
[22]Получают 2.5 г (90%) 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она в виде практически бесцветных кристаллов с температурой плавления 226-228°С. ИК-спектр полученного соединения также соответствует литературным данным [Пат. RU №2120441].
[24]Синтез проводится аналогично примеру 1 с использованием 2,2 г (16.0 ммоль) уротропина.
[25]Получают 2.2 г (79%) 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она.
[27]Синтез проводится аналогично примеру 1 с использованием 2,7 г (19.2 ммоль) уротропина.
[28]Получают 2.3 г (83%) 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она.
[29]Таким образом, способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем взаимодействия N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида с уротропином и ацетатом аммония в среде кипящего 95%-ного этилового спирта при мольном соотношении N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид : уротропин : ацетат аммония, равном 1:2.0-2.4:2.3, является технологичным и простым за счет уменьшения количества стадий синтеза и отсутствия необходимости выделения промежуточных продуктов реакции и позволяет получать целевой продукт с хорошим выходом и чистотой.
