[1]Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и касается консервативного лечения лейкоплакии (плоскоклеточной метаплазии) мочевого пузыря.
[2]Лейкоплакией принято называть белесоватые пятна на видимых слизистых оболочках (полости рта, мочевых органов, шейки матки и др). При морфологическом исследовании участков лейкоплакии обнаруживается метаплазия переходного эпителия в многослойный плоский иногда с ороговением. В свете современных исследований лейкоплакия представляет собой патологический процесс, который характеризуется нарушением основных функций многослойного плоского эпителия: отсутствием гликогенообразования и возникновением ороговения - которые в норме отсутствуют.
[3]В последние годы стала очевидной роль урогенитальных инфекций (Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, N.gonorrhoeae, M.genitalium, T.vaginalis, Herpes simplex I, II) в этиологии уретритов, циститов у женщин. Vitoratos et al (Vitoratos N, Gregoriou O, Papadias C, Liapis A, Zourlas PA. «Sexually transmitted diseases in women with urethral syndrome» Int J Gynaecol Obstet. 1988 Oct; 27 (2): 177-80) обнаружили, что из обследованных 237 женщин с уретральным синдромом у 57% (131) имелись учащенное мочеиспускание и дизурия. Оказалось, что Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis and Chlamydia trachomatis были основными возбудителями, связанными с уретральным синдромом (38.41%, 28.14% и 11.11%, соответственно). Всего у 4 пациенток в посеве обнаружен рост Escherichia coli, у 5 пациенток выделены Herpes genitalis и Neisseria gonorrhoea. Очень часто встречалась микст инфекция. У 31 пациентки из 131 были выделены два микроорганизма, у 27 - три возбудителя, у 4 пациенток - 4 возбудителя. Сопутствующий вагинит, Gardnerella vaginalis, Candida spp. и Trichomonas vaginalis был обнаружен у 52 (39%) из 135 пациенток.
[4]Под воздействием урогенитальных инфекций происходит повреждение уротелия мочевого пузыря с формированием плоскоклеточной метаплазии. В работе Murakami показано, что у пациенток со стойкой дизурией и ургентностью с или без бактериурии при цистоскопии с биопсией выявлялась плоскоклеточная метаплазия с разной выраженностью подслизистого фиброза. Интересно, что при выраженной степени морфологических изменений бактерии отсутствовали. На основании этого автор делает вывод, что инфекция является причинным фактором повреждения уротелия и формированием метаплазии, в то время как дальнейшая альтерация происходит вне зависимости от инфекции, приводя к длительному, рецидивирующему течению болезни.
[5]В работе Sideri et al. (Sideri M, De Virgiliis G, Rainoldi R, Ferrari A, Remotti G. Junctional pattern in the squamous metaplasia of the female trigone. A freeze-fracture study J Urol. 1983 Feb; 129 (2): 280-3) подтверждено, что у пациенток с плоскоклеточной метаплазией имеется повышенная проницаемость уротелия, невозможна адаптивная перестройка уротелия при физиологическом растяжении мочевого пузыря.
[6]Уротелий вырабатывает и выделяет на поверхность мукополисахаридную субстанцию, покрывающую поверхность клетки и образующую защитный слой, который является антиадгезивным фактором. Разрушение нормального гликозоаминогликанового слоя мочевого пузыря под воздействием урогенитальных инфекций (Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, N.gonorrhoeae, M.genitalium, T.vaginalis, Herpes simplex I, II) с последующей метаплазией переходного эпителия в многослойный плоский является основополагающим этапом патогенеза лейкоплакии мочевого пузыря. Даже в условиях избавления пациентки от возбудителя после правильного курса специфической антибактериальной терапии, сохраняется стойкая дизурия из-за повышенной проницаемости уротелия для компонентов мочи. В ответ на урогенитальные инфекции в уротелии постоянно обнаруживаются различные формы дистрофического повреждения: вакуольная, баллонирующая и ретикулярная дистрофия клеток шиповатого слоя, а также отек интерстиция и расстройства микроциркуляции.
[7]Повреждение гликозоаминогликанового слоя мочевого пузыря при хроническом воспалении, в т.ч. под воздействием урогенитальных инфекций подтверждено в ряде работ: Загребина О.С. Этиологическое значение Ureaplasma urealyticum в развитии воспалительных процессов половых и мочевых органов у женщин, дисс.… к.м.н., М., 2001; Астапов А.И. Трансуретральная электровапоризация в комплексном лечении женщин, страдающих хроническим циститом, дисс.… к.м.н., М., 2003; Косова И.В. Роль урогенитальных инфекций в этиологии циститов и необструкутивных пиелонефритов у женщин: Дисс.… канд. мед. наук - М., 2005.
[8]В последние годы значительно возросло число пациенток, длительно страдающих стойкой дизурией и/или с хронической тазовой болью. Вероятно, это вызвано значительным увеличением распространенности урогенитальных инфекций в последние годы, отсутствием единых подходов к их диагностике и лечению инфекций мочевых путей врачами разных специальностей.
[9]По данным литературы при цистоскопии у 63.6 -100% пациенток со стойкой дизурией, хронической тазовой болью обнаруживается лейкоплакия с расположением в шейке мочевого пузыря и мочепузырном треугольнике (Burkhard FC, Blick N, Studer UE "Urinary urgency, and chronic urethral and/or pelvic pain in females. Can doxycycline help?" J Urology 2004).
[10]Данные клиники урологии и хирургической андрологии РМАПО подтверждают большую распространенность лейкоплакии мочевого пузыря у женщин с рецидивирующими циститами и уретритами.
[11]В клинике урологии и хирургической андрологии РМАПО за период 2003-2007 года было обследовано 120 пациенток с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей в возрасте 16-53 года. У всех пациенток исследовался общий анализ мочи, посев мочи. Для диагностики инфекций, передающихся половым путем (ИППП), проводилась полимеразная цепная реакция (ПЦР) в двух биотопах: цервикальном канале и уретре; серологическая диагностика. Пациенткам с длительностью заболевания более 2 лет была произведена цистоскопия. Для оценки жалоб пациенток, влияния заболевания на качество жизни использовался опросник "Pelvic Pain and Urgency/Frequency Patient Symptom Score", разработанный L. Parsons. Рост E.coli в посеве мочи был выявлен у 55,1% пациенток. У 84,2% пациенток были обнаружены урогенитальные инфекции: Ureaplasma urealyticum у 34,5%, Chlamydia trachomatis у 20%, Herpes simplex I, II тип у 25,2%, в 20% случаев была зарегистрирована микст-инфекция.
[12]У 82% пациенток, которым была выполнена цистоскопия, была обнаружена лейкоплакия, с расположением в шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето, у 4% пациенток обнаружен псевдополипоз шейки мочевого пузыря. Диагноз подтверждался данными эндоскопического исследования и морфологическим исследованием биоптата, полученного из зоны лейкоплакии.
[13]Поллакиурия до 11-14 раз в сутки и ургентность вне периода обострения отмечалась у 31,6% пациенток. У 96% (115) пациенток имелась диспареуния, 92% (110) пациенток из-за боли избегали половой жизни. Умеренную или выраженную боль в области мочевого пузыря, влагалища, промежности, уретры отмечали 86% (103) пациентки. Ургентность и учащенное мочеиспускание после полового акта развивались у 88% (105) пациенток. Сумма баллов по шкале "Pelvic Pain and Urgency/Frequency Patient Symptom Score" у 8% пациенток была менее 10, у 28% пациенток составила 10-14 баллов, у 36% - 15-19 баллов и у 28% пациенток - более 20 баллов. Эти данные подтверждают, что лейкоплакия мочевого пузыря приводит к выраженной сексуальной и социальной дезадаптации пациенток. Это делает чрезвычайно актуальным поиск эффективных и безопасных методов лечения лейкоплакии мочевого пузыря.
[14]В настоящее время предложены следующие методы лечения лейкоплакии мочевого пузыря: инстилляции в мочевой пузырь растворов нитрата серебра, растворов антисептиков, применение физиотерапевтических методик. Предложенные методы консервативного лечения обладают недостаточной эффективностью. Используются хирургические методики для деструкции лейкоплакии мочевого пузыря: трансуретральная резекция, вапоризация, аргонокоагуляция лейкоплакии. Смирнов Д.С. Особенности диагностики и лечения больных с лейкоплакией мочевого пузыря, дисс.… к.м.н., С-Пб., 2007. Хирургические методики обладают рядом недостатков: инвазивность вмешательства, необходимость стационарного лечения, большой процент рецидивов после хирургического лечения, необходимость использования дорогостоящего оборудования, высококвалифицированного медицинского персонала.
[15]Поиск по источникам патентной информации выявил известность следующих консервативных способов лечения лейкоплакии.
[16]Известен способ лечения лейкоплакии вульвы, включающий комплексное гормональное обследование и назначение лекарственных средств, в том числе гормональных, растительных, накома, феназепама, в зависимости от уровня того или иного гормона (RU 2084220 С1, 20.07.1997).
[17]Известен способ лечения заболеваний, в том числе связанных с нарушением мукозального слоя внутренних органов, в частности - лейкоплакии, включающий местное или системное использование диарилзамещенных гетероциклических соединений (СА 2009604 С, 08.02.1990).
[18]Известен способ лечения заболеваний с нарушением мукозального слоя, в частности лейкоплакии, включающий использование композиции, содержащей комбинацию лактобактерий. Композиция может быть в форме для местного использования - мазь, спрей, суппозиторий (NL 516022, 31.10.2003).
[19]Известен способ лечения лейкоплакии, в частности мочевых путей, включающий местное введение стабильного раствора, содержащего диоксид хлора 0,005% - 2,0% и фосфаты 0,02% - 3,0% (WO 1995/001774 A1, 19.01.1995).
[20]Однако достаточная эффективность таких способов в клинике не подтверждена.
[21]На кафедре урологии и хирургической андрологии РМАПО был разработан высокоэффективный способ консервативного лечения лейкоплакии мочевого пузыря, исходя из патогенеза развития плоскоклеточной метаплазии. Способ заключается в введении в мочевой пузырь аналогов гликозаминогликанов, которые восстанавливают разрушенный муциновый слой, приводят к регрессу плоскоклеточной метаплазии. Данная методика широко применяется при лечении пациентов с интерстициальным циститом/синдромом болезненного мочевого пузыря, в патогенезе которого также доказано разрушение гликозаминогликанового слоя с формированием повышенной проницаемости уротелия (Karsenty G., AlTaweel W., Hajebrahimi S., Corcos J. Efficiacy of interstitial Cystitis treatment: a review. EAU-EBU update series 4 (2006) 47-61, Parsons CL., Benson G, Childs SJ et al. A quantitatively controlled method to study prospectively interstitial cystitis and demonstrate the efficacy of pentosanpolysulfate. J Urol 1993; 150:845-8, Kuo HC. Urodynamic results of intravesical heparin therapy for women with frequency urgency syndrome and interstitial cystitis. J Formos Med Assoc 2001; 100:309-14.)
[22]Несмотря на доказанное разрушение муцинового слоя под воздействием урогенитальных инфекций при лейкоплакии мочевого пузыря, ранее не было предложено методик консервативного лечения лейкоплакии мочевого пузыря с помощью восстановления гликозаминогликанового слоя.
[23]Ближайший аналог изобретения: Mueller SC, Thueroff JW, Rumpelt HJ в 1987 году опубликовали работу «Urothelial leukoplakia: new aspects of etiology and therapy» (J Urol. 1987 May; 137 (5): 979-83). Ученые описали эффективное лечение лейкоплакии с помощью перорального назначения пентозанполисульфата в течение 6 месяцев. Пентозанполисульфат - синтетический гликозоаминогликан, разработанный для лечения интерстициального цистита (в России не зарегистрирован). В работе опубликованы данные о том, что на фоне лечения регрессировали клинические симптомы лейкоплакии (учащенное мочеиспускание, ургентность), исчезла плоскоклеточная метаплазия уротелия. Не описано методик внутрипузырного использования аналогов гликозаминогликанов для лечения лейкоплакии мочевого пузыря.
[24]В клинике урологии и хирургической андрологии РМАПО проведено лечение 50 пациенток с морфологически подтвержденной лейкоплакией (плоскоклеточной метаплазией) мочевого пузыря. При сочетании лейкоплакии с псевдополипами в шейке мочевого пузыря (4 пациентки) применялось хирургическое лечение - трансуретральная резекция псевдополипов и лейкоплакии. Остальным пациенткам проводились инстилляции в мочевой пузырь следующего состава: раствор гепарина 25 тысяч единиц (5 мл), раствор лидокаина 2% - 2 мл, раствор натрия хлорида 0,9% - 13 мл. Гепарин - один из гликозаминогликанов, представленных в мочевом пузыре; гепарин применяется как структура, восстанавливающая разрушенный мукополисахаридный слой. Кроме того, гепарин обладает противовоспалительным эффектом, ингибирует ангиогенез и пролиферацию фибробластов и гладкой мускулатуры. Лидокаин применяется в качестве местно-анестезирующего средства, делая инстилляцию лучше переносимой пациенткой. Раствор натрия хлорида использован в качестве растворителя.
[25]Методика использования такова: пациентка самостоятельно опорожняет мочевой пузырь. Раствор для инстилляции готовится непосредственно перед процедурой путем смешивания вышеуказанных компонентов в шприце для инъекций (20 мл). Врачом-урологом после обработки наружных половых органов раствором антисептика производится введение в уретру анестезирующего геля «Катеджель» или «Инстиллагель», затем катетеризация мочевого пузыря одноразовым стерильным уретральным катетером. Приготовленный раствор вводится по катетеру в мочевой пузырь, катетер удаляется. Время экспозиции раствора - до естественного наполнения мочевого пузыря и позыва к мочеиспусканию. Инстилляции проводятся 2-3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Отмечено, что для достижения стойкого эффекта оптимальная длительность инстилляций составляет 3 месяца. У многих пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря выявлены факторы риска рецидивирования уретрита, цистита, такие как вагинализация наружного отверстия уретры, уретрогименальные спайки. Для профилактики обострения циститов на время инстилляций назначался прием растительных уроантисептиков (Канефрон).
[26]Большинство пациенток (38) отмечали очень хорошую переносимость лечения, отсутствие побочных эффектов, обострения циститов на фоне лечения. Эффективность лечения оценивалась клинически, эндоскопически и морфологически. На фоне лечения пациентки отметили значительное улучшение самочувствия: прекратились боли за лоном, исчезли ургентные позывы к мочеиспусканию, поллакиурия. При контрольной цистоскопии с биопсией наблюдалась регрессия лейкоплакии и плоскоклеточной метаплазии.
[28]1. Пациентка И., 53 года. Обратилась с жалобами на учащенное мочеиспускание до 13 раз в сутки, ургентные позывы к мочеиспусканию, периодически возникающую резь при мочеиспускании. Со слов вышеуказанные жалобы отмечает в течение 2 лет. В анамнезе у пациентки уреаплазменная инфекция.
[29]При обследовании в общем анализе мочи без воспалительных изменений. По данным УЗИ патологических изменений органов мочеполовой системы не обнаружено. В посеве мочи нет роста флоры. Выполнена цистоскопия - в зоне мочепузырного треугольника характерная эндоскопическая картина лейкоплакии, остальная слизистая мочевого пузыря не изменена. При морфологическом исследовании биоптата - плоскоклеточная метаплазия без ороговения.
[30]Пациентке проведено консервативное лечение: 2-3 раза в неделю в течение 3 месяцев выполнялись инстилляции в составе - раствор гепарина 25 тысяч единиц (5 мл), раствор лидокаина 2% - 2 мл, раствор натрия хлорида 0,9% - 13 мл.
[31]Уже через 2 недели после начала лечения пациентка отметила значительное улучшение самочувствия. При контрольной цистоскопии - регресс лейкоплакии.
[32]2. Пациентка Г., 33 лет. Обратилась с жалобами на выраженную резь в уретре, постоянную боль за лоном, очень частые эпизоды острого цистита (раз в 2-3 недели), диспареунию. Со слов болеет в течение 6 лет после смены полового партнера, после чего была выявлена уреаплазменная инфекция. Пациентка проходила неоднократное лечение антибактериальными препаратами, в т.ч. проведена эрадикация Ureaplasma urealiticum. Амбулаторно проводились неоднократные малоэффективные курсы внутрипузырной терапии растворами нитрата серебра, диоксидина, циклоферона.
[33]При обследовании в клинике в общем анализе мочи 3-5 лейкоцитов в поле зрения, эритроцитов 1-2 в поле зрения, бактерий, солей - нет. В посеве мочи нет роста флоры. Выполнена цистоскопия - в зоне шейки мочевого пузыря определяется участок лейкоплакии (морфологически плоскоклеточная метаплазия эпителия без ороговения), незначительная гиперемия мочепузырного треугольника).
[34]Проведен 3-месячный курс инстилляции по 2-3 раза в неделю вышеуказанным составом. После проведенного курса лечения отмечен полный регресс клинических симптомов. Пациентка наблюдается в клинике в течение 3 лет после лечения - не отмечено ни одного эпизода цистита.
