[1]Область техники, к которой относится изобретение
[2]Данное изобретение относится к способу получения аморфных
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы) с заданным размером частиц.
[4]Ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин,
аторвастатин, флувастатин и церивастатин, производные и аналоги вышеназванных веществ известны как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и используются в качестве антигиперхолестеринемических средств. Большая
часть их готовится посредством ферментации с использованием микроорганизмов различных видов, идентифицируемых как принадлежащие к роду Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor или
Penicillium, некоторые получают обработкой продуктов ферментации при помощи методов химического синтеза или они непосредственно являются продуктами.
[5]Данное изобретение касается аморфных
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые пригодны в качестве фармацевтических субстанций, способа их производства и выделения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые используются для лечения
гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, оба из которых являются факторами риска для развития артериосклероза и коронарной сердечной недостаточности.
[6]В патенте США 5273995 описано, что
R-форма кислотной формы с открытым кольцом ингибирует биосинтез холестерина. В литературе обсуждается аторвастатин в форме его кальциевой соли, т.е. аморфная [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,
δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (2:1).
[7]Разнообразные патенты США, в частности 5003080, 5097045,
5103024, 5124482, 5149837, 5248793, 5280126, 5342952, содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки, описывают различные процессы и ключевые промежуточные вещества для получения
аторвастатина кальция.
[8]Процесс, упомянутый в вышеуказанных патентах, не позволяет производить единообразно аторвастатин кальций в его аморфной форме. Часто получается смесь
кристаллической и аморфной форм, которая не подходит для фильтрации и высушивания, и, следовательно, этот процесс нежелателен для крупномасштабного производства.
[9]В заявке РСТ WO 97/03959
раскрыты новые кристаллические формы аторвастатина кальция, обозначенные как Форма I, Форма II и Форма IV, и способы их производства. Заявка РСТ WO 97/03960 описывает процедуру перевода
кристаллической формы аторвастатина в аморфную.
[10]Способ, описанный в вышеупомянутом патенте, включает растворение кристаллического аторвастатина (Форма I) в растворителе, не содержащем
гидроксильную группу, таком как тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и толуола, с последующим удалением растворителя при высокой температуре (около 90°С) и высоком вакууме (около 5 мм).
Этот способ может быть непригодным для крупномасштабного производства, так как условия, используемые для высушивания, могут привести к разрушению продукта.
[11]В заявке РСТ WO 00/71116
заявлен способ получения аморфного аторвастатина кальция, в котором кристаллическую форму растворяют в растворителе, не содержащем гидроксильную группу, обрабатывают неполярным углеводородным
высаливателем, с последующим удалением растворителя.
[12]Правастатин впервые был раскрыт как метаболит компактина в патенте США 4346227. В WO 01/43723 описаны определенные новые формы
правастатина, которые охарактеризованы посредством рентгенограмм.
[13]Раскрытие изобретения
[14]Существует потребность в способе, посредством которого обеспечивалось бы получение
аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с использованием процедуры, которая, в свою очередь, может быть легко масштабирована до промышленных размеров. Данное изобретение раскрывает способ, который
идеален для крупномасштабного производства аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
[15]В настоящем изобретении представлен способ получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и его
гидратов с заданным размером частиц, который включает:
[16](I) растворение гетерогенной смеси ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в растворителе, содержащем гидроксильную группу, и
[17]
(II) удаление растворителя с получением аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
[18]Данный способ дополнительно может включать:
[19](III) измельчение аморфного ингибитора
ГМГ-КоА-редуктазы.
[20]Растворитель удаляют посредством сублимационной сушки или распылительной сушки.
[21]Аморфный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы имеет размер частиц от 1 до 150
мкм.
[22]Растворитель, содержащий гидроксильную группу, используемый на стадии (i), - это метанол.
[23]Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - это статин, предпочтительно аторвастатин или
правастатин, имеющий размер частиц от 1 до 150 мкм.
[24]Главными преимуществами данного изобретения по сравнению со способами, уже известными в технике, являются:
[25]I.
Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы производится единообразно.
[26]II. Окончательный продукт имеет заданный размер частиц.
[27]III. Исключается необходимость в удалении растворителя.
[28]IV. Более простая и быстрая фильтрация.
[29]V. Легкость работы в крупном масштабе.
[30]VI. Исключается использование углеводородов.
[31]Таким образом,
данное изобретение предлагает простой и новый способ получения аморфного аторвастатина кальция и его гидратов. Первоначальный материал, используемый в настоящем изобретении, представляет собой смесь
аморфной и кристаллической форм, в дальнейшем именуемую гетерогенной смесью.
[32]Краткое описание чертежей
[33]Фиг.1 является дифрактограммой аморфного аторвастатина кальция.
Горизонтальная ось представляет 2θ, а вертикальная ось соответствует интенсивности пика.
[34]Фиг.2 является дифрактограммой аморфного правастатина. Горизонтальная ось представляет
2θ, а вертикальная ось соответствует интенсивности пика.
[35]Осуществление изобретения
[36]Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые предназначены
для ограничения действующих границ объема притязаний.
[37]Главными преимуществами данного изобретения по сравнению со способами, уже известными в технике, являются:
[38]I.
Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы производится единообразно.
[39]II. Окончательный продукт имеет заданный размер частиц.
[40]III. Исключается необходимость в удалении растворителя.
[41]IV. Более простая и быстрая фильтрация.
[42]V. Легкость работы в крупном масштабе.
[43]VI. Исключается использование углеводородов.
[44]Таким образом,
данное изобретение предлагает простой и новый способ получения аморфного аторвастатина кальция и его гидратов. Первоначальный материал, используемый в настоящем изобретении, представляет собой смесь
аморфной и кристаллической форм, в дальнейшем именуемую гетерогенной смесью.
[45]Хотя данное изобретение было описано в терминах частных вариантов его осуществления, но включает также
определенные модификации и эквиваленты, которые будут очевидны квалифицированным лицам и находятся в рамках данного изобретения.
[47][R-(R*,
R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (аморфный аторвастатин кальций)
[48]
Гетерогенная смесь аторвастатина (5 г) была добавлена в метанол (100 мл), и получившаяся реакционная смесь была подвергнута сублимационной сушке, давая в итоге аморфный аторвастатин.
[49]
Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:
[54][1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8B(R*)8aα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,
6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)
[55]Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в метанол
(100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий.
[56]Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера
частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:
[61][1S-[1α
(β*,δ*)2α,6α,8В(R*)8аα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль
(аморфный правастатин)
[62]Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в воду (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге
аморфный правастатин натрий. Полученный таким путем правастатин натрий был затем измельчен с использованием воздухоструйной мельницы. Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц
производства Malvern Instruments, дал следующие величины:
[67][R-(R*,
R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (аморфный аторвастатин кальций)
[68]
Гетерогенная смесь аторвастатина (5 г) была добавлена в метанол (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный аторвастатин.
[69]
Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:
[74][1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8В(R*)8аα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,
6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)
[75]Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в метанол
(100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута сублимационной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий. Полученный таким путем правастатин натрий был затем измельчен с
использованием воздухоструйной мельницы. Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:
[79]Порошковые дифракционные рентгенограммы (как показано на сопроводительных Фиг.1 и Фиг.2) демонстрируют аморфную природу продукта.
