1. Комплекс, образованный из соединения тетрациклина (TC) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и карбоксилата двухвалентного металла (MA2), в котором:
молярное соотношение TC:MA2 находится в диапазоне 1:0,8-3,0;
катион двухвалентного металла М представляет собой катион щелочноземельного металла и
A представляет собой карбоксилат-анион, полученный из C8-C24карбоновой кислоты,
в котором соединение тетрациклина (ТС) выбрано из миноциклина, доксициклина, хлортетрациклина, ролитетрациклина, тигециклина, демеклоциклина, лимециклина, меклоциклина, метациклина, омадациклина, сарециклина, эравациклина, кломоциклина, 9-(N,N-диметилглициламидо)-6-деметил-6-дезокситетрациклина и 9-(N, N-диметилглициламидо)миноциклина.
2. Комплекс по любому одному из предшествующих пунктов, в котором:
соотношение TC:MA2 составляет 1:2; или
M выбран из Mg2+ и Ca2+; или
A представляет собой карбоксилат-анион, полученный из карбоновой кислоты, выбранной из арахиновой кислоты (C20), стеариновой кислоты (C18), пальмитиновой кислоты (C16), миристиновой кислоты (C14), лауриновой кислоты (C12), каприновой кислоты (C10), каприловой кислоты (C8), гидроксистеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты и рицинолевой кислоты.
3. Комплекс по любому одному из предшествующих пунктов, в котором:
соотношение TC:MA2 составляет 1:2; и
M выбран из Mg2+ и Ca2+; и
A представляет собой карбоксилат-анион, полученный из карбоновой кислоты, выбранной из арахиновой кислоты (C20), стеариновой кислоты (C18), пальмитиновой кислоты (C16), миристиновой кислоты (C14), лауриновой кислоты (C12), каприновой кислоты (C10), каприловой кислоты (C8), гидроксистеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты и рицинолевой кислоты.
4. Комплекс по любому одному из предшествующих пунктов, имеющий формулу [(TC)∙2(MgA2)], в которой соединение тетрациклина (TC) представляет собой миноциклин или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
5. Фармацевтический препарат, содержащий комплекс по любому одному из пп.1-4 и необязательно один или более фармацевтически приемлемых эксципиент(ов).
6. Фармацевтический препарат по п.5, который предназначен для местного введения и/или выбран из группы, состоящей из экструдата, частицы, гранулы, порошка, пленки, стрипа, прессованного порошка, чипа, пасты, крема, геля, эмульсии, суспензии, линимента, мази, бальзама, лосьона, глазных капель, спрея, аэрозоля для местного применения, раствора для местного применения, суспензии для местного применения, кожного пластыря и нетканого материала.
7. Фармацевтический препарат по п.5 или 6, дополнительно содержащий в качестве эксципиента один или более биоразлагаемых полимер(ов), выбранных из биоразлагаемых полиэфиров, таких как поли(гликолевая кислота) (PGA), поли(молочная кислота) (PLA), поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA), полигидроксимасляная кислота (PHB) или поликапролактон (PCL); смешанных биоразлагаемых полиэфиров, таких как PLA-PCL и PLGA-PCL; биоразлагаемых ПЭГилированных диблочных (AB) или триблочных (ABA или BAB) сополимеров, таких как ПЭГ-PLA, ПЭГ-PLGA, ПЭГ-PCL и ПЭГ-PCL-PLGA; и пектинов, и/или в котором общее содержание соединения тетрациклина (TC) находится в диапазоне 5-20 масс.%.
8. Фармацевтический препарат по п.7, в котором биоразлагаемые полимер(ы) имеют диапазон средневесовой молекулярной массы 4-250 кДа; имеют температуру стеклования 42-48°C; имеют характеристическую вязкость [дл/г] (0,1% в CHCl3 при 25°C) 0,03-1,70; и/или представляют собой сополимеры PLGA (поли(D, L-лактид-со-гликолиды)), имеющие соотношение L/G 5/95-95/5.
9. Фармацевтический препарат по п.7 или 8, в котором биоразлагаемые полимер(ы) представляют собой сополимеры PLGA, имеющие соотношение L/G 25/75-75/25; имеющие диапазон средневесовой молекулярной массы (кДа) 5-90; имеющие характеристическую вязкость [дл/г] (0,1% в CHCl3 при 25°C) 0,14-0,82; и/или которые заканчиваются группами сложного эфира, алкилового эфира и/или ПЭГ.
10. Фармацевтический препарат по любому одному из пп.7-9, в котором биоразлагаемые полимер(ы) представляют собой поли(D, L-лактид-со-гликолиды) с соотношением PLA/PGA 50:50, имеющие диапазон средневесовой молекулярной массы 7000-38000 и/или характеристическую вязкость [дл/г] (0,1% в CHCl3 при 25°C) 0,16-0,44; или поли(D, L-лактид-со-гликолиды) с соотношением PLA/PGA 50:50 и концевой группой ПЭГ (PLGA-ПЭГ), имеющие диапазон средневесовой молекулярной массы 30-85 кДа и/или характеристическую вязкость [дл/г] (0,1% в CHCl3 при 25°C) 0,45-0,80.
11. Фармацевтический препарат по любому одному из пп.5-10, который находится в форме нитевидного экструдата.
12. Фармацевтический препарат по п.11, имеющий по существу круглое или по существу эллиптическое поперечное сечение и/или максимальный диаметр поперечного сечения 0,1-10 мм, 0,2-5 мм, 0,3-1 мм, 0,4-0,8 мм, 0,3-0,6 мм, 0,2-5 мм, 0,3-1 мм, 0,6-0,9 мм, 0,4-0,8 мм, 0,3-0,6 мм, 0,3 мм, 0,4 мм, 0,5 мм или 0,6 мм.
13. Способ получения комплекса по любому одному из пп.1-4, включающий следующие стадии:
(а) смешивание соединения тетрациклина (ТС) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и карбоксилата двухвалентного металла (МА2) в молярном соотношении 1:0,8-3,0 с органическим растворителем для получения дисперсии, в которой катион двухвалентного металла M представляет собой катион щелочноземельного металла и A представляет собой карбоксилат-анион, полученный из C8-C24карбоновой кислоты;
(b) нагревание указанной дисперсии с образованием комплекса;
(c) удаление растворителя для получения комплекса.
14. Способ получения фармацевтического препарата по п.11, включающий следующие стадии:
(d) измельчение комплекса по любому одному из пп.1-4 и, если присутствует, одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для получения экструзионного прекурсора;
(e) экструзия указанного экструзионного прекурсора при температуре выше комнатной температуры;
(f) охлаждение продукта стадии (е) для получения фармацевтического препарата в форме нитевидного экструдата.
15. Комплекс по любому одному из пп.1-4 или фармацевтический препарат по любому одному из пп.5-12 для применения в способе лечения организма человека или животного.
16. Комплекс по любому одному из пп.1-4 или фармацевтический препарат по любому одному из пп.5-12 для применения в способе терапии и/или профилактики (i) бактериальной инфекции или (ii) бактериальной инфекции, вызванной одной или более бактериями, выбранными из группы, состоящей из Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia, Streptococcus gordonii, Fusobacterium nucleatum, Actinomyces naeslundii и Parvimonas micra.
17. Комплекс по любому одному из пп.1-4 или фармацевтический препарат по любому одному из пп.5-12 для применения по п.16, в котором антибиотическая активность сохраняется в течение периода, по меньшей мере, 21 дня.
18. Комплекс по любому одному из пп.1-4 или фармацевтический препарат по любому одному из пп.5-12 для применения в способе терапии и/или профилактики острого, хронического или рецидивирующего заболевания пародонта.
19. Комплекс по любому одному из пп.1-4 или фармацевтический препарат по любому одному из пп.5-12 для применения в способе по п.18, в котором заболевание пародонта выбрано из заболеваний десен, вызванных зубным налетом, пародонтита, хронического пародонтита, агрессивного пародонтита, пародонтита как проявления системных заболеваний, некротических заболеваний пародонта, абсцессов пародонта, пародонтита, связанного с эндодонтическими поражениями, периимплантного мукозита, периимплантита и эндодонтических инфекций.
20. Способ лечения организма человека или животного, включающий введение терапевтически эффективного количества комплекса по п.1 или фармацевтического препарата по п.5 объекту, нуждающемуся в таком лечении.
21. Способ по п.20, в котором способ предназначен для терапии и/или профилактики (i) бактериальной инфекции или (ii) бактериальной инфекции, вызванной одной или более бактериями, выбранными из группы, состоящей из Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia, Streptococcus gordonii, Fusobacterium nucleatum, Actinomyces naeslundii и Parvimonas micra.
22. Способ по п.21, в котором антибиотическая активность сохраняется в течение периода, по меньшей мере, 21 дня.
23. Способ по п.20, в котором способ предназначен для терапии и/или профилактики острого, хронического или рецидивирующего заболевания пародонта.
24. Способ по п.23, в котором заболевание пародонта выбрано из заболеваний десен, вызванных зубным налетом, пародонтита, хронического пародонтита, агрессивного пародонтита, пародонтита как проявления системных заболеваний, некротических заболеваний пародонта, абсцессов пародонта, пародонтита, связанного с эндодонтическими поражениями, периимплантного мукозита, периимплантита и эндодонтических инфекций.
