[2]Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины и может использоваться, в частности, для терапии онкологических заболеваний.
[3]При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят α-излучающие радионуклиды. Это связано с большой начальной энергией (5-8 МэВ) и коротким пробегом (десятки микрон) α-частиц в биологических тканях и, следовательно, высоким уровнем энерговыделения в области локализации распадающихся нуклидов. Носители α-излучающих радионуклидов (моноклональные антитела, пептиды) с высокой специфичностью позволяют доставлять их точно в опухолевый узел или метастатический очаг. Благодаря малым пробегам α-частиц возможно селективное воздействие излучения на патологические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани.
[4]Настоящее изобретение может быть использовано для создания генераторов α-излучателей торий-228/свинец-212 (228Th/212Pb) и свинец-212/висмут-212 (212Pb/212Bi), конечные элементы цепочки распадов которых - радионуклиды свинец-212 и висмут-212 могут использоваться в составе медицинских радиофармпрепаратов.
[5]ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[6]Одним из наиболее перспективных направлений в ядерной медицине является радиоиммунотерапия с использованием α-излучателей. Применение короткоживущих α-излучающих радионуклидов для терапии онкологических заболеваний представляет интерес с радиобиологической точки зрения, поскольку является наиболее эффективным способом летального поражения опухолевых клеток благодаря короткому пробегу α-частиц в ткани и высокой ионизирующей способности.
[7]В настоящее время ведется поиск α-излучателей, обладающих приемлемыми ядерно-физическими свойствами. Радионуклид висмут-212, образующийся при распаде изотопа уран-232, считается одним из наиболее перспективных для использования в терапии онкологических заболеваний.
[8]Период полураспада висмута-212 составляет 60,6 мин, средняя энергия α-частиц 7,8 МэВ. При распаде висмута-212 образуются радионуклиды таллий-208 и полоний-212, которые ведут к стабильному нуклиду свинец-208. Пробег α-частиц в биологической ткани менее 100 мкм, что соответствует всего лишь нескольким диаметрам раковой клетки, а линейная передача энергии (ЛПЭ) достигает ~80 кэВ/мкм.
[9]
[10]Начальный элемент цепочки уран-232 - искусственный изотоп урана, образование которого происходит в ядерном реакторе при облучении природного тория в результате следующих реакций взаимодействия нейтронов и гамма-квантов с нуклидом торий-232:
[11]232Th(n,γ)233Th→233Pa(γ,n)232Pa→232U
[12]232Th(n,2n)231Th→231Pa(n,γ)232Pa→232U
[13]232Th(γ,n)231Th→231Pa(n,γ)232Pa→232U
[14]В зависимости от условий облучения тория в реакторе равновесная концентрация урана-232 лежит в пределах 1000-6000 ppm [В.М.Мурогов, М.Ф.Троянов, А.Н.Шмелев. Использование тория в ядерных реакторах. М.: Энергоатомиздат, 1983].
[15]При облучении тория в реакторе одновременно с ураном-232 происходит образование урана-233 по следующей реакции:
[16]232Th(n,γ)→233Th→233Pa→233U
[17]В результате α-распада урана-233 образуется торий-229, который, в свою очередь, после ряда распадов переходит в радионуклид висмут-213.
[18]
[19]Висмут-212 является типичным генераторным радионуклидом и находит применение в радиоиммунотерапии, главным образом в виде меченных им моноклональных антител и других молекулярных носителей. Сегодня для получения висмута-212 используют две генераторные системы -228Th/224Ra и224Ra/212Bi. В первой из них радий-224 отделяется от тория-228 за счет анионообменного разделения этих радионуклидов из раствора азотной кислоты. Во втором генераторе с использованием катионообменных смол и минеральных кислот из радия-224 выделяют висмут-212 [R.W.Atcher, A.M.Friedman, J.J.Hines «An improved generator for the production of212Pb and212Bi from224Ra». International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A. Applied Radiation and Isotopes, Volume 39, Issue 4,1988, Pages 283-286].
[20]За прототип выбран способ получения висмута-212, описанный в работе [В.М.Савинов, В.Б.Павлович, А.А.Котовский и др. «Контроль технологических процессов при разработке медицинских генераторов225Ac/213Bi и224Ra/212Bi альфа- и гамма-спектрометрическими методами» // Ядерная энергетика, №3, 2003, стр.116-126].
[21]В качестве исходного сырья для получения радионуклида висмут-212 авторы использовали раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и дочерних продуктов распада этих радионуклидов. Для получения висмута-212 выполняли следующие процедуры:
[22]- радионуклиды торий-229, торий-228 и образующиеся дочерние продукты распада этих радионуклидов выдерживали в растворе азотной кислоты для накопления радионуклида радий-224;
[23]- после выдержки раствор, содержащий радионуклиды торий-229, торий-228, а также радий-224 и другие дочерние продукты распада тория-229 и тория-228, пропускали через колонку с анионитом;
[24]- радионуклиды торий-229 и торий-228 оставались в колонке с анионитом, а радий-224 и другие дочерние продукты распада тория-229 и тория-228 собирались на выходе из колонки;
[25]- полученный раствор, содержащий радий-224 и другие дочерние продукты распада радионуклидов торий-229 и торий-228, упаривали досуха;
[26]- сухой остаток, содержащий радионуклид радий-224, растворяли в соляной кислоте;
[27]- кислотный раствор радия-224 пропускали через колонку с катионитом;
[28]- радионуклид радий-224 оставался в колонке с катионитом;
[29]- колонку, содержащую радионуклид радий-224, промывали раствором соляной кислоты;
[30]- на выходе из колонки с катионитом собирали раствор с радионуклидом висмут-212.
[31]Однако этот способ получения висмута-212 имеет ряд недостатков:
[32]- многостадийный процесс получения висмута-212 из смеси радионуклидов торий-228 и торий-229 является трудоемким, осуществляется путем последовательного радиохимического выделения радионуклида радий-224 методом сорбции из исходного раствора тория-228 и тория-229 и на следующей стадии выделения из раствора радия-224 радионуклида висмут-212;
[33]- в исходном растворе радионуклидов торий-228 и торий-229 за время хранения накапливается примесный радионуклид таллий-208, обладающий гамма-излучением с энергией 2,6 МэВ, что создает большие радиационные нагрузки на персонал, осуществляющий процесс получения висмута-212.
[34]РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[35]Задачей изобретения является упрощение технологического процесса получения радионуклида висмут-212 и снижение выхода примесных радионуклидов.
[36]Для решения поставленной задачи в способе получения радионуклида висмут-212 из раствора, содержащего смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и дочерних продуктов распада этих радионуклидов, с последующим выделением висмута-212 с помощью ионообменных смол предлагается раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228 и торий-229, а также дочерние продукты распада этих радионуклидов барботировать газом, удаляя при этом из раствора один из дочерних продуктов распада тория-228 - газообразный радионуклид радон-220, направлять газ через аэрозольный фильтр в сорбционное устройство, где в результате радиоактивного распада по цепочке220Rn→216Po212Pb накапливать радионуклид свинец-212, который после выхода активности свинца-212 на насыщение десорбировать и полученный раствор направлять на колонку с ионообменной смолой, с которой периодически смывать дочерний продукт распада радионуклид висмут-212.
[37]При этом раствор барботируют воздухом, и/или азотом, и/или гелием, и/или аргоном, и/или криптоном, и/или ксеноном.
[38]В качестве сорбционного устройства можно использовать пустотелый объем, размеры которого обеспечивают время пребывания радона-220, достаточное для его полного распада в радионуклид свинец-212.
[39]В качестве сорбционного устройства можно использовать ловушку с активированным углем.
[40]Сорбционное устройство (им может быть длинная трубка, или большой сосуд, или ловушка с сорбентом, например активированным углем) должно обеспечивать время протекания через него потока газа не менее 10-и минут (примерно десять периодов полураспада радона-220 - 55,6 с).
[41]В предлагаемом способе получения радионуклида висмут-212 использовано наличие среди дочерних продуктов распада тория-228 газообразного радионуклида радон-220, который в результате распада по цепочке220Rn→216Po→212Pb→212Bi приводит к образованию целевого радионуклида висмут-212. Период полураспада радона-220 составляет 55,6 сек, что обеспечивает возможность его удаления из водных растворов кислот с помощью барботажа газа [Схемы распада радионуклидов. Энергия и интенсивность излучения. Публикация 38 МКРЗ. В двух частях. Часть вторая. Книга 2. М.: Энергоатомиздат, 1987, стр.204-205].
[42]Инертный газ радон в 6,7 раза тяжелее воздуха, обладает низким коэффициентом растворимости в воде [А.С.Сердюкова, Ю.Т.Капитанов. Изотопы радона и продукты их распада в природе. М.: Атомиздат, 1975]. Из-за малой растворимости радон легко выделяется из воды в воздух. В термальных водах, имеющих температуру свыше 30°C, коэффициент растворимости радона в воде уменьшается вдвое по отношению к так называемым "холодным" радоновым водам с температурой до 10°C. Быстрому выделению радона в воздух также способствуют насыщенность термальных радоновых вод азотом и углекислотой. По данным ряда авторов потери радона из воды с выделяющимся из нее углекислым газом достигают 36%.
[43]Изотопы радона в исключительно редких случаях вступают в химические соединения. Химические соединения радона-220 не известны.
[44]В присутствии в растворе всплывающих газовых пузырьков атомы радона в процессе диффузии в жидкости приникают в объем пузырьков и выносятся на поверхность раствора. Транспортируя радон-220 по технологическим газовым коммуникациям, его доставляют в систему улавливания, где удерживают до полного распада в радионуклид свинец-212, который, в свою очередь, распадается в висмут-212.
[45]После удаления из системы улавливания радионуклид висмут-212 используется по своему прямому назначению для приготовления медицинских препаратов, применяемых при терапии онкологических заболеваний.
[46]Предлагаемый способ получения радионуклида висмут-212 обладает преимуществами по сравнению с описанным прототипом:
[47]- полученный таким способом радионуклид висмут-212 не содержит радиоактивных примесей, поскольку в цепочках распада тория-229 и тория-228 имеется только один газообразный радионуклид - радон-220;
[48]- исключается многостадийный радиохимический передел раствора, содержащего смесь радионуклидов торий-228 и торий-229 и дочерних продуктов распада этих радионуклидов, в результате чего упрощается технологический процесс получения висмута-212;
[49]- в исходном растворе, содержащем смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и дочерних продуктов распада этих радионуклидов, снижается примесь радионуклида таллий-208, обладающего высокоэнергетическим гамма-излучением, что снижает дозовую нагрузку на персонал.
[50]ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[51]В качестве исходного сырья для получения радионуклида висмут-212 используют раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и дочерних продуктов распада этих радионуклидов.
[52]Для получения висмута-212 смесь радионуклидов торий-229, торий-228 и образующихся дочерних продуктов распада этих радионуклидов выдерживают в кислом растворе HNO3, помещенном в колбу-барботер объемом 50 мл. Общий объем раствора 10 мл. В колбу-барботер по трубке, погруженной в раствор кислоты, с помощью перистальтического насоса подается воздух с расходом ~50 мл/мин. В качестве прокачиваемого газа может быть использован любой из упомянутых в формуле газов или их смесей. Воздух был выбран как наиболее доступный газ.
[53]По газовой коммуникации, представляющей собой фторопластовую трубку длиной 0,3 м из колбы-барботера, воздушный поток, содержащий атомы радона-220, подается на аэрозольный фильтр для отделения диспергированной фракции исходного раствора. После прохождения фильтра воздушный поток поступает в сорбционный объем, который представляет собой фторопластовую трубку диаметром 8 мм и длиной более одного метра. Время пребывания газового потока в трубке указанной длины достаточно для полного распада радона-220 и оседания его дочернего радионуклида свинец-212 на стенке трубки. Очищенный воздух по замкнутому контуру вновь поступает в колбу-барботер с раствором радионуклидов торий-229 и торий-228.
[54]Продолжительность прокачки газа по контуру 20 часов, что составляет более 60% времени, необходимого для выхода активности радионуклида свинец-212 в насыщение. После завершения прокачки трубку отсоединяют от установки и с ее внутренней поверхности десорбируют свинец-212.
[55]Десорбция свинца-212 проводится последовательно двумя растворами: горячей водой объемом 50 мл и 6М HCl объемом 50 мл (генератор торий-228/свинец-212).
[56]Из полученного солянокислого раствора на катионите Дауэкс-50 сорбируют радионуклиды свинец-212 и висмут-212 и по мере накопления и необходимости слабым солянокислым раствором десорбируют необходимое количество висмута-212 (генератор свинец-212/висмут-212).
[57]Все растворы, включая раствор в колбе-барботере, подвергаются спектрометрическому анализу для определения радионуклидного состава и сведения материального баланса.
[58]Предложенный способ получения висмута-212 позволяет по сравнению со способом, выбранным за прототип, уменьшить трудоемкость процесса, снизить содержание примесных радионуклидов.
