[1]Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микроионизированной форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.
[2]Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.
[4]Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п. лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта.
[5]Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5-10 мкм. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и в свою очередь к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство.
[6]Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственые средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя Сахаров (RU 2054932 С1).
[7]Также в РФ запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат. Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).
[8]Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться, не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15-17%. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.
[9]Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц, и соответственно легкости проникновения в легкие.
[10]В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат Симбикорт фирмы Астра Зенека в многодозовом ингаляторе сухих порошков «Турбухалер» (http://www.risnet.m/tn_index_id_l 7658.htm).
[11]Состав активных веществ: Будесонид+Формотерола фумарат дигидрат.
[14]II. 160+4,5 мкг/доза;
[16]Вспомогательное вещество: лактоза моногидрат - 491 мг/доза.
[17]Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.
[18]Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.
[19]Данная задача решается новым препаратом для ингаляционного введения, содержащим в качестве активных веществ микронизированный Будесонид и микронизированный Формотерола фумарат дигидрат, а в качестве носителя лактозу со средними размерами частиц от 1 до 10 мкм и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38-0,44 г/см3, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:
[20]Будесонид 50 мкг-800 мкг
[21]Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг-18 мкг
[23]Натрия бензоат 0,01 мг-5 мг
[24]Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активных веществ и соответственно более высокая эффективность.
[25]Препарат предназначен для лечения болезней органов дыхания -бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.
[26]Патентуемый состав представляет собой порошок, содержащий в качестве активных веществ будесонид и формотерола фумарат, которые имеют разные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект, а в качестве вспомогательных веществ - лактозу и натрия бензоат.
[27]Глюкокортикостероид местного действия будесонид - при ингаляционной процедуре оказывает мощное противовоспалительное действие в бронхах, снижая выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы.
[28]Селективный агонист β2-адренорецепторов формотерол оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обструкцией дыхательных путей. Действие препарата наступает в течение 3 мин и сохраняется до 12 ч после ингаляции.
[29]Препарат может помещаться в желатиновые капсулы и применяться с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria" или контейнера многодозового ингалятора, например Циклохалер, фирмы «Пульмомед».
[30]Для ингаляционных целей при заболеваниях легких используют микронизированные субстанции (см. вышепредставленный уровень техники) со средним размером частиц от 0,1 мкм до 10 мкм. Предпочтительно доля частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 95%, еще более предпочтительно 99% по массе.
[31]Еще одним объектом изобретения является способ получения препарата.
[32]Способ получения препарата для ингаляционного введения характеризуется тем, что микронизируют субстанции активных веществ в планетарной мельнице, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 100 - 120 мкм с последующей микронизацией до средних размеров частиц от 1 до 10 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38-0,44 г/см3, смешивают предварительно формотерола фумарат с микронизированной лактозой в пропорции 1:16,6-35,6, добавляют к полученной смеси микронизированный будесонид и тщательно перемешивают, затем вводят в смесь натрия бензоат и оставшееся количество лактозы, перемешивают на скорости 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.
[33]При необходимости производят фасовку препарата. В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.
[35]Препарат, полученный по выше приведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой так же респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако, каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: ^Неудовлетворительно, 25% - хорошо, 35% и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ). Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.
[36]При исследовании смесей приемлемых носителей, обнаружилось, смесь лактозы и натрия бензоата, подготовленная выше приведенным способом, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин), обладает более высоким процентом респирабельной фракции активных веществ, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу. Конкретные значения респирабельных фракций (измеренная по будесониду, ступени 2-7 и фильтр) приведены в примерах. Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата легко дозировался в капсулы и контейнеры, так же можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.
[37]Однородность высвобождаемой дозы находилась в пределах требований Европейской фармакопеи.
[40]Формотерола фумарат 4,5 мкг;
[42]Натрия бензоат 0,01 мг
[43]Респирабельная фракция 30,1%
[44]Технология получения препарата:
[45]Микронизацию активных веществ проводят в планетарной мельнице, например фирмы Retsch, PM 400. Добиваются, чтобы доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляла не менее 99% по массе. Подготовку вспомогательных веществ производят следующим образом.
[46]Лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм (например Inhalac® 100, фирма Meggle, Lactohale®, фирма Domo или любую другую, соответствующую требованиям Европейской или Американской фармакопеи), просеивают через сито с ячейками 200 мкм. Лактозу микронизируют до размеров частиц от 1 до 10 мкм на мельнице или приобретают у производителей с необходимыми размерами частиц. Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия). На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров, из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрия бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная масса просеянного натрия бензоата получена в пределах 0,30-0,50 г/см.
[47]Предварительно смешивают формотерола фумарат с микронизированной лактозой в пропорции 1:17,8 В эту смесь добавляют микронизированный будесонид и тщательно перемешивают. Такая процедура обеспечивает неизменность соотношений активных веществ в лекарственном препарате. Затем загружают натрия бензоат, вслед за этим оставшееся количество лактозы. Включают перемешивание на скорости 42 об/мин и ведут его в течение 14 мин.
[48]В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.
[51]Формотерола фумарат 4,5 мкг;
[54]Респирабельная фракция 33,1%
[57]Формотерола фумарат 9 мкг;
[60]Респирабельная фракция 42,5%
[61]Препарат получают как в примере 1. Предварительное смешение формотерола фумарата с микронизированной лактозой в пропорции 1:35,6. Перемешивание на скорости 40 об/мин и ведут его в течение 15 мин.
[64]Формотерола фумарат 18 мкг;
[67]Респирабельная фракция 37,5%
[70]Формотерола фумарат 9 мкг;
[73]Респирабельная фракция 39,9%
[74]Препарат получают как в примере 1. Предварительное смешение формотерола фумарата с микронизированной лактозой в пропорции 1:16,6. Насыпная масса просеянного натрия бензоата получена в пределах 0,38-0,44 г/см.
[77]Формотерола фумарат 9 мкг;
[80]Респирабельная фракция 38,1%
[83]Формотерола фумарат 4,5 мкг;
[85]Натрия бензоат 2,5 мг
[86]Респирабельная фракция 38,7%
[89]Формотерола фумарат 4,5 мкг;
[91]Респирабельная фракция 12,3%.
