[1]Изобретение относится к области фармацевтики и органической химии и касается способа получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта для приготовления лекарственных форм натриевой соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты (пикамилона) - высокоэффективного препарата, обладающего ноотропным действием и улучшающего мозговое кровообращение.
[2]Известен метод получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, заключающийся в том, что γ-аминомасляную кислоту или ее эфиры обрабатывают хлорангидридом, азидом или смешанным ангидридом никотиновой кислоты с последующим выделением целевого продукта известными методами (АС СССР №325232, C07D 31/34, 23.11.1972).
[3]Существенными недостатками данного метода является использование значительных количеств органических растворителей, достаточно низкий выход целевого продукта - 38-62,3%, использование дорогих исходных продуктов.
[4]Наиболее близким является метод, описанный в патенте РФ 2190604, C07D 213/82, 10.10.2002. Способ осуществляется путем получения смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот взаимодействием пивалоилхлорида с никотиновой кислотой в среде ацетонитрила в присутствии органического амина, ацилирования γ-аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли полученным раствором смешанного ангидрида и последующей кристаллизации целевого продукта из реакционной массы при величине водородного показателя среды рН 3,0-5,5. Способ обеспечивает получение N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты с увеличением выхода до 78-82% от теории в пересчете на γ-аминомасляную кислоту.
[5]Данный метод, несмотря на относительно высокий выход целевого продукта, обладает существенными недостатками, а именно необходимостью использования значительных количеств органических растворителей, что существенным образом удорожает конечный продукт, проведение процесса неизбежно сопровождается выбросами растворителей в атмосферу, что неблагоприятно сказывается на окружающей среде,
[6]Целью изобретения является разработка способа, лишенного указанных недостатков.
[7]В соответствии с изобретением описывается способ получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, заключающийся в том, что 2-пирролидон подвергают взаимодействию с едким натром при температуре 115-120°С в водной среде с последующим удалением воды, добавлением этилового эфира никотиновой кислоты при 120-130°С, удалением образующегося этилового спирта, добавлением воды при 75-80°С, обработкой серной кислотой при 40-50°С до рН 4,7-4,8 и выделением целевого продукта.
[8]Способ осуществляют следующим образом. При нагревании от 40 до 80°С в реактор загружают расплавленный 2-пирролидон в избытке от теории от 10 до 50% и воду, включают мешалку и при температуре от 40 до 80°С прибавляют едкий натр, нагревают реакционную смесь от 115 до 120°С и перемешивают при этой температуре от 1,5 до 2 часов, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение от 6 до 8 часов. Затем к реакционной смеси при температуре от 120 до 130°С при перемешивании добавляют этиловый эфир никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре от 140 до 145°С.
[9]Затем при температуре от 75 до 80°С приливают воду и при температуре от 40 до 50°С добавляют серную кислоту до установления устойчивого значения рН реакционной смеси от 4,7 до 4,8, образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают.
[10]Химическая схема производства
[11]
[12]Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.
[13]Приняты следующие обозначения:
[14](Т1) - температура расплава 2-пирролидона при растворении едкого натра.
[15](Т2) - температура размыкания цикла 2-пирролидона.
[16](Т3) - температура переэтерификации.
[17](Т4) - температура отгонки спирта, выделяющегося в процессе переэтерификации.
[18](Т5) - температура растворения Na-соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты.
[19](Т6) - температура нейтрализации.
[20]R - Теоритический избыток 2-пирролидона по сравнению с этиловым эфиром никотиновой кислоты (ЭЭНК).
[21]М - выход от теории по отношению к (ЭЭНК).
[23]При температуре (Т1) 40°С в реактор загружают 1 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 40°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 115°С и перемешивают при этой температуре примерно 1,5 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси при температуре (Т3) 120°С при перемешивании добавляют 1,33 кг этилового эфира никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 140°С. Затем при температуре (Т5) 75°С к полученной технической натриевой соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 40°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,7. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат. Вес 1,87 кг; R=33%; М=94% от ЭЭНК.
[25]При температуре (Т1) 80°С в реактор загружают 1 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 80°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 120°С и перемешивают при этой температуре примерно 2 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 8 часов. После этого к реакционной смеси при температуре (ТЗ) 130°С при перемешивании добавляют 1,33 кг этилового эфира никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 145°С. Затем при температуре (Т5) 80°С приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 50°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,8. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат; вес 1,81 кг, R=33%; М=82% от ЭЭНК.
[26]Примеры 3-6 проведены с количеством веществ, как указано в примерах 1-2 с изменяющимися, приведенными в нижеследующей таблице параметрами.
[27]| № | (Т1), °С | (Т2), °С | (Т3), °С | (Т4), °С | (Т5), °С | (Т6), °С | R, % | М, % |
| 3 | 60 | 120 | 125 | 140 | 70 | 60 | 33 | 95 |
| 4 | 50 | 130 | 115 | 140 | 70 | 60 | 33 | 90 |
| 5 | 55 | 120 | 130 | 140 | 70 | 60 | 36 | 92 |
| 6 | 60 | 115 | 125 | 140 | 70 | 60 | 50 | 85 |
[29]При температуре (Т1) 40°С в реактор загружают 0,9 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 40°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 115°С и перемешивают при этой температуре примерно 1,5 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси при температуре (Т3) 120°С при перемешивании добавляют этиловый эфир никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 140°С. Затем при температуре (Т5) 75°С приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 40°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,7. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат; вес 1,31 кг; R=20%; М=66,0% от ЭЭНК.
[31]При температуре (Т1) 40°С в реактор загружают 0,84 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 40°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 115°С и перемешивают при этой температуре примерно 1,5 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси при температуре (Т3) 120°С при перемешивании добавляют этиловый эфир никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 140°С. Затем при температуре (Т5) 75°С приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 40°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,7. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат; вес 1,17 кг; R=10%; М=55,0% от ЭЭНК.
