[1]Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим органические активные компоненты и ингредиенты из растений, в частности к средству седативного и спазмолитического действия и способу его получения. Предлагаемое средство обладает мягким снотворным эффектом и может быть использовано в качестве успокаивающего и сосудорасширяющего средства при функциональных расстройствах сердечно-сосудистой системы, неврозоподобных состояниях, сопровождающихся повышенной раздражительностью, нарушенном засыпании, тахикардии, состоянии возбуждения с выраженными вегетативными проявлениями, в качестве спазмолитического средства - при спазмах кишечника.
[2]Широко известны лекарственные средства седативного и спазмолитического действия в виде капель для приема внутрь:
[3]«Валокордин», содержащий на 1 мл препарата: 18,4 мг фенобарбитала, 18,4 мг этилбромизовалерианата, вспомогательные вещества - 1,29 мг масла мяты, 0,18 мг хмелевого масла, этанол 96% - 469,75 мг; вода очищенная - 411,97 мг,
[4]«Корвалол», содержащий: 1,96 г фенобарбитала, 2,15 г этилбромизовалерианата (этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты), мяты перечной масла - 0,15 г, натрия гидроксида (натра едкого) - 0,34 г; спирта этилового ректификованного 96% (этанола) - 50,30 г; воды очищенной - до 100,00 г,
[5]«Валосердин», содержащий на 100 г: активные вещества: 2,0 г фенобарбитала, 2,0 г этилбромизовалерианата (этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты), вспомогательные вещества: мяты перечной масло - 0,14 г, испанское хмелевое масло (душицы масло) - 0,02 г; этанол (этиловый спирт) 95% - 52,8 г; вода очищенная - 43,04 г.
[6]Эти жидкие лекарственные средства содержат в своем составе действующие вещества, обладающие седативным и спазмолитическим действием.
[7]Однако использование капель не обеспечивает точную дозировку препарата, вызывает неудобство при использовании в дороге. Кроме того, наличие этилового спирта может привести к высушиванию слизистых оболочек рта и глотки и ограничивает его применение водителями.
[8]Известны лекарственные средства седативного и спазмолитического действия в виде таблеток:
[9]таблетки с экстрактом валерианы густым (например, таблетки, покрытые оболочкой «Валерианы экстракт» ОАО «Биосинтез», содержащие на 1 таблетку 20 мг экстракта валерианы густого),
[10]таблетки с фенобарбиталом (например, таблетки «Фенобарбитал» ОАО «Татхимфармапрепараты», содержащие на 1 таблетку 100 мг фенобарбитала).
[11]Эти монопрепараты не дают того эффекта, который дают комбинированные препараты. Кроме того, таблетки фенобарбитала относятся к препаратам рецептурного отпуска, что вызывает определенную сложность в его приобретении.
[12]Известно лекарственное средство седативного и спазмолитического действия и способ его изготовления (RU 2349334).
[13]Указанное лекарственное средство содержит в мас. %: этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты 1,37-8,2, фенобарбитал 1,25-7,5, масло мяты перечной 0,16-0,58, микрокристаллическую целлюлозу 2-15, вспомогательные вещества для создания твердой лекарственной формы - остальное.
[14]Способ изготовления лекарственного средства заключается в смешении этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, добавлении смеси к увлажненному β-циклодекстрину, смешивании с порошками фенобарбитала, микрокристаллической целлюлозы, вспомогательными веществами-наполнителями, разрыхлителями и скользящими веществами, прессовании из полученной смеси таблеток и покрытии их оболочкой или использовании смеси для капсулирования.
[15]Используемый этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты является нестабильной летучей жидкостью, неудобной для производства твердых лекарственных форм, поэтому необходимо дополнительно использовать вещества, удерживающие этот активный компонент в таблетке.
[16]Для этого в указанном изобретении используется β-циклодекстрин, который, в том числе, вводится в оболочку для покрытия таблеток.
[17]Кроме того, этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты является синтезированным веществом и имеет в составе бром, который очень медленно выводится из организма и при превышении доз может кумулировать, тем самым «обеспечивая» при длительном применении указанному компоненту такой серьезный побочный эффект, как хроническое отравление бромом (бромизм), проявлениями которого бывают: депрессивное настроение, ринит, конъюнктивит, геморрагический диатез, нарушение координации движений, нарушение сна, притупление сознания, слабость, сонливость, снижение памяти.
[18]В основу изобретения поставлена задача создания такого средства седативного и спазмолитического действия в виде таблеток или капсул и способа его получения, которые снизили бы токсичность лекарственного средства за счет замены синтетического ингредиента на вещество растительного происхождения и подбора количества активных и вспомогательных компонентов, режимов и параметров процесса.
[19]Поставленная задача решается тем, что предлагается средство седативного и спазмолитического действия, содержащее фенобарбитал, масляный компонент и вспомогательные вещества для создания твердой лекарственной формы в виде таблеток или капсул, которое согласно изобретению содержит также экстракт валерианы при следующем соотношении указанных компонентов, мас. %:
[20]| экстракт валерианы | 5-50 |
| фенобарбитал | 1-20 |
| масляный компонент | 0,09-0,6 |
| вспомогательные вещества | |
| для создания твердой лекарственной формы | остальное |
[21]Действующим компонентом экстракта валерианы, оказывающим седативный и спазмолитический эффект, является природный комплекс биологически активных веществ, содержащий сесквитерпеноиды, лигнаны, флавоноиды, валепотриаты. Есть данные, что ряд сесквитерпенов, содержащихся в экстракте, могут пролонгировать время сна, вызванное действием барбитуратов (Европейское Агентство Лекарственных Средств, Отчет по оценке корней валерианы лекарственной, Лондон, 29 ноября 2007). Практически полное отсутствие побочных эффектов у валерианы является преимуществом перед этиловым эфиром α-бромизовалериановой кислоты, применение которого ограничено вследствие чрезмерного негативного влияния на когнитивные функции, развития привыкания и зависимости при длительном применении.
[22]Предлагаемый способ получения средства седативного и спазмолитического действия заключается в том, что смешивают фенобарбитал с масляным компонентом и вспомогательными веществами с последующим таблетированием или капсулированием полученной смеси, а также согласно изобретению в смесь добавляют экстракт валерианы, при следующем содержании компонентов, мас. %:
[23]| экстракт валерианы | 5-50 |
| фенобарбитал | 1-20 |
| масляный компонент | 0,09-0,6 |
| вспомогательные вещества | |
| для создания твердой лекарственной формы | остальное |
[24]В качестве экстракта валерианы согласно изобретению предлагается использовать экстракт валерианы сухой или экстракт валерианы густой, содержащий 0,10 мас. % и более сесквитерпеновых кислот в пересчете на валереновую кислоту.
[25]Предлагаемый растительный компонент - экстракт валерианы, сухой или густой - обладает меньшей токсичностью, стабилен, нелетуч и гораздо более технологичен при производстве твердых лекарственных форм.
[26]При этом экстракт валерианы сухой может быть получен, в частности, путем упаривания экстракта валерианы жидкого или высушивания экстракта валерианы густого.
[27]В качестве масляного компонента используют масло мяты, масло душицы, масло хмеля или их смеси в пропорции «масло душицы и/или масло хмеля» : «масло мяты», равной 1:2-1:10.
[28]В случае использования экстракта валерианы сухого согласно изобретению смешивают экстракт валерианы сухой, наполнитель, связующее, фенобарбитал, затем к полученной предварительной смеси добавляют отдельно приготовленную композицию из масляного компонента и аэросила, взятых в соотношении по массе 1:8-1:15, разрыхлитель и антифрикционное вещество с получением окончательной смеси для таблетирования или капсулирования.
[29]Также допускается добавление в предварительную смесь увлажнителя в количестве 3-20 мас. % и проведение гранулирования и сушки предварительной смеси перед добавлением компонентов для получения окончательной смеси. При этом экстракт валерианы сухой допускается вводить на стадии получения окончательной смеси.
[30]В случае использования экстракта валерианы густого согласно изобретению смешивают экстракт валерианы густой, наполнитель, связующее, фенобарбитал, получая увлажненную смесь, которую гранулируют и сушат, при этом разрыхлитель и антифрикционное вещество добавляют в увлажненную смесь или в высушенный гранулят, после чего указанный гранулят смешивают с отдельно приготовленной композицией из масляного компонента и аэросила, взятых в соотношении по массе 1:8-1:15, с получением окончательной смеси для таблетирования или капсулирования.
[31]Допускается дополнительно покрывать полученную твердую лекарственную форму оболочкой в виде пленки на основе полимерных соединений, или в виде сахарной оболочки, или в виде комбинации пленки и сахарной оболочки. В процессе покрытия могут осуществлять нагревание таблеток/капсул и/или их обработку подогретым воздухом.
[32]Предлагаемый способ позволяет получить средство седативного и спазмолитического действия в твердой лекарственной форме в виде таблеток различного способа применения (пероральные, сублингвальные, жевательные), а также капсулы.
[33]Были проведены доклинические токсикологические исследования предлагаемого средства седативного и спазмолитического действия.
[34]Определение субхронической токсичности проводили на белых беспородных крысах, самцах. Средство вводили 1 раз в день внутрижелудочно в течение 30 суток в дозах 30 мг/кг (однократная доза) и 300 мг/кг (10-кратная доза).
[35]При экспериментальном определении субхронической токсичности на обеих исследованных дозах не было зафиксировано ни одного летального случая, не наблюдалось достоверного изменения в приросте массы печени, почек, селезенки, тимуса, желудка, сердца, семенников и головного мозга, не было зафиксировано и иных видимых признаков интоксикации.
[36]Артериальное давление и частота сердечных сокращений на дозе 30 мг/кг оставались в пределах физиологического разброса в течение всего эксперимента.
[37]При затравке дозой 300 мг/кг предлагаемым средством наблюдалось статистически значимое снижение артериального давления.
[38]Также было показано, что внутрижелудочное введение предлагаемого средства в течение 30 суток в дозах 30 и 300 мг/кг не вызывало статистически значимых изменений в активности таких ферментов, как аланин- (АЛТ) и аспартат- (ACT) -трансаминаз и щелочной фосфатазы; концентрации общего белка, мочевины, глюкозы, гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов.
[39]Внутрижелудочное введение средства в дозе 300 мг/кг приводит к снижению относительного содержания палочкоядерных нейтрофилов, что характерно для развития миелотоксического эффекта (лекарственного токсикоза).
[40]Как показали результаты патологоанатомического вскрытия, в экспериментах по определению подострой токсичности не удалось обнаружить морфологических изменений в печени, селезенке, тимусе, почках, сердце, семенниках, желудке, тонком кишечнике и в ткани головного мозга.
[41]Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что и цитоморфологических изменений в печени, почках, тимусе, селезенке, сердце, семенниках, желудке, тонком кишечнике и ткани головного мозга не развивалось.
[42]Результаты доклинических токсикологических исследований показали, что предлагаемое средство седативного и спазмолитического действия относится к IV классу «Малотоксичных препаратов» согласно принятой классификации токсичности веществ по Hodge. LD50 составляет 4,8±0,5 г/кг. Также следует отметить, что рекомендованная для приема дозировка ниже дозировки (300 мг/кг), оказывающей миелотоксический эффект.
[43]Таким образом, замена этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты на растительный компонент экстракт валерианы, подбор компонентов и их количественного состава, этапов, режимов и параметров технологического цикла позволяет получить средство седативного и спазмолитического действия в форме таблеток или капсул с пониженной токсичностью.
[44]Способ получения предлагаемого средства седативного и спазмолитического действия осуществляется следующим образом.
[45]Способ получения средства седативного и спазмолитического действия заключается в смешении фенобарбитала, экстракта валерианы с масляным компонентом и вспомогательными веществами с последующим таблетированием или капсулированием полученной смеси при следующем содержании указанных компонентов, мас. %:
[46]| экстракт валерианы | 5-50 |
| фенобарбитал | 1-20 |
| масляный компонент | 0,09-0,6 |
| вспомогательные вещества | |
| для создания твердой лекарственной формы | остальное |
[47]В качестве масляного компонента используют масло мяты, масло душицы, масло хмеля или их смеси в пропорции «масло душицы и/или масло хмеля» : «масло мяты», равной 1:2-1:10.
[48]В качестве экстракта валерианы используют экстракт валерианы сухой или экстракт валерианы густой, содержащий 0,10 мас. % и более сесквитерпеновых кислот в пересчете на валереновую кислоту.
[49]При этом экстракт валерианы сухой может быть получен, в частности, путем упаривания экстракта валерианы жидкого или высушивания экстракта валерианы густого.
[50]В качестве наполнителя используют, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей: лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, крахмал, глицин, декстрин, пектин, дифосфат кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит, маннитол, магния карбонат основной, сахарозу.
[51]В качестве связующего вещества используют, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей: поливинилпирролидон и его производные, крахмал, сахарный сироп, желатин, производные целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу.
[52]В качестве разрыхлителя используют, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей: крахмал, поливинилпирролидон и его производные, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, натрия крахмала гликолят, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.
[53]В качестве антифрикционного вещества используют, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей: аэросил, тальк, полиэтиленоксид 4000, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарил фумарат, производные целлюлозы, производные поливинилпирролидона.
[54]В случае использования экстракта валерианы сухого смешивают экстракт валерианы сухой, наполнитель, связующее, фенобарбитал, затем к полученной предварительной смеси добавляют отдельно приготовленную композицию из масляного компонента и аэросила, взятых в соотношении по массе 1:8-1:15, разрыхлитель и антифрикционное вещество с получением окончательной смеси для таблетирования или капсулирования.
[55]Также допускается добавление в предварительную смесь увлажнителя в количестве 3-20 мас. % и проведение гранулирования и сушки предварительной смеси перед добавлением компонентов для получения окончательной смеси. При этом экстракт валерианы сухой допускается вводить на стадии получения окончательной смеси.
[56]В качестве увлажнителя может выступать водный раствор вспомогательного компонента-связующего или его раствор в ином приемлемом растворителе, применяемом в производстве твердых лекарственных форм.
[57]В случае использования экстракта валерианы густого согласно изобретению смешивают экстракт валерианы густой, наполнитель, связующее, фенобарбитал, получая увлажненную смесь, которую гранулируют и сушат, при этом разрыхлитель и антифрикционное вещество добавляют в увлажненную смесь или в высушенный гранулят, после чего указанный гранулят смешивают с отдельно приготовленной композицией из масляного компонента и аэросила, взятых в соотношении по массе 1:8-1:15, с получением окончательной смеси для таблетирования или капсулирования.
[58]Допускается дополнительно покрывать полученную твердую лекарственную форму оболочкой в виде пленки на основе полимерных соединений, или в виде сахарной оболочки, или в виде комбинации пленки и сахарной оболочки. В процессе покрытия могут осуществлять нагревание таблеток/капсул и/или их обработку подогретым воздухом в диапазоне температур в зависимости от оболочки.
[59]Допускают дополнительное гранулирование и/или просеивание полученной массы перед таблетированием или капсулированием.
[60]Композиция также может содержать корригенты вкуса и запаха - сахар, глюкозу, фруктозу, натрия сахаринат, аспартам, ксилит, эфирные масла, ментол, ванилин, маннитол, фруктовые эссенции, ароматизаторы или их смеси в любой комбинации.
[61]Предлагаемое изобретение поясняется конкретными примерами.
[63]Фенобарбитал, предварительно смешанный с 1/3 части микрокристаллической целлюлозы для лучшего распределения, смешивают с оставшейся микрокристаллической целлюлозой, 6% водным раствором увлажнителя гидроксипропилцеллюлозы, маннитолом, магния стеаратом, проводят влажное гранулирование, добавляют в сухой гранулят экстракт валерианы сухой, композицию из масла хмеля, масла мяты и аэросила, приготовленную отдельно в пропорции «масла : аэросил» = 1:8, аспартам, ароматизатор, проводят смешение, дополнительное гранулирование смеси и прессуют таблетки жевательные средней массой 330 мг.
[64]Состав на одну таблетку приведен в таблице 1.
[65]
[67]Экстракт валерианы сухой смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, фенобарбиталом, композицией из масла душицы, масла мяты и аэросила, приготовленных отдельно в пропорции «масла : аэросил» = 1:11, кросповидоном и кальция стеаратом, прессуют из полученной смеси таблетки массой 150 мг. Полученную таблетку покрывают пленочной оболочкой на основе поливинилового спирта.
[68]В таблице 2 приведено соотношение компонентов заявляемого средства.
[69]
[70]Вес оболочки составляет 7% от веса таблетки-ядра.
[72]Экстракт валерианы густой смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, фенобарбиталом, магния карбонатом основным, крахмалом картофельным, магния стеаратом, проводят влажное гранулирование, добавляют в сухой гранулят композицию из масла душицы, масла мяты и аэросила, приготовленную отдельно в пропорции «масла : аэросил» = 1:15. Полученную смесь используют для получения капсул с массой содержимого капсулы 120 мг.
[73]Состав на одну капсулу приведен в таблице 3.
[74]
[76]Заявляемую композицию (таблетки для рассасывания) получают аналогично примеру 1.
[77]
[78]Масса таблетки 500 мг. Масса сахарного покрытия 500 г.
[80]Заявляемую композицию получают аналогично примеру 2. Масса таблетки 200 мг.
[81]
