ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ВЕНОТОНИЧЕСКИМ И АНТИКОАГУЛЯНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой лекарственный препарат, обладающий венотоническим и антикоагулянтным действием, включающий винограда листьев экстракт сухой, основу, консерванты, растворители, отличается тем, что дополнительно содержит гепарин в виде фармацевтически приемлемой соли, в качестве основы содержит гидрофильный гелеобразователь, в качестве растворителей содержит воду очищенную, пропиленгликоль, спирт этиловый ректификованный 95%, в качестве консервантов - нипагин, нипазол, при следующем соотношении компонентов, мас.%: винограда листьев экстракт сухой с содержанием суммы флавоноидов в пересчете на рутин не менее 8% - 0,1-30,0; гепарин в виде фармацевтически приемлемой соли - 100-1000 Ед; гидрофильный гелеобразователь - 0,2-20,0; нипагин - 0,01-0,2; нипазол - 0,01-0,2; пропиленгликоль - 3,0-70,0; спирт этиловый ректификованный 95% - 3,0-70,0; вода очищенная - остальное. Изобретение обеспечивает создание лекарственного средства в форме геля с хорошей абсорбцией, быстрым впитыванием, стабильностью при хранении и приемлемыми органолептическими свойствами. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 пр.

1. Лекарственный препарат, обладающий венотоническим и антикоагулянтным действием, включающий винограда листьев экстракт сухой, основу, консерванты, растворители, отличается тем, что дополнительно содержит гепарин в виде фармацевтически приемлемой соли, в качестве основы содержит гидрофильный гелеобразователь, в качестве растворителей содержит воду очищенную, пропиленгликоль, спирт этиловый ректификованный 95%, в качестве консервантов - нипагин, нипазол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Винограда листьев экстракт сухой
с содержанием суммы флавоноидов

2. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит антиоксидант в количестве 0,01-5,0 мас.%.

3. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит эфирное масло в количестве 0,01-5,0 мас.%.

4. Лекарственный препарат, обладающий венотоническим и антикоагулянтным действием, включающий винограда листьев экстракт сухой, основу, консерванты, растворители, отличается тем, что дополнительно содержит гепарин в виде фармацевтически приемлемой соли и нейтрализующий агент, в качестве основы содержит редкосшитый акриловый полимер, в качестве растворителей содержит воду очищенную, пропиленгликоль, спирт этиловый ректификованный 95%, в качестве консервантов - нипагин, нипазол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим активные ингредиенты, а именно к лекарственным средствам, проявляющим венотоническое и антикоагулянтное действие, и способам их получения. Изобретение может быть использовано для профилактики и терапии отечно-болевого синдрома и микроциркуляторно-трофических нарушений, обусловленных венозной недостаточностью нижних конечностей (варикозное расширение вен, острый и хронический тромбофлебит, посттромбофлебитический синдром, хронический лимфостаз), а также при травмах мягких тканей (гематомы, вывихи, растяжения).

Создание и внедрение новых и эффективных лекарственных средств отечественного производства является одним из приоритетных направлений фармацевтической науки. В последние годы существует тенденция к разработке новых комплексных лекарственных препаратов для терапии социально значимых заболеваний, что позволяет расширить спектр фармакологической активности данных лекарственных препаратов. Заболевания вен конечностей являются распространенной сосудистой патологией, социальная значимость которой обусловлена распространением заболевания у 15-20% взрослого населения, 40% из которых находятся в возрасте от 40 до 50 лет. Исследования, проведенные различными Европейскими научными центрами, показывают, что хроническая венозная недостаточность среди женщин составляет 25-33%, среди мужчин - 10-20%.

Для терапии венозной недостаточности используются базисные и адьювантные (противовоспалительные, антибактериальные, антигистаминные средства и другие группы) лекарственные препараты. Среди базисных выделяют венотонические и веносклерозирующие средства, атикоагулянты и тромбицитарные дезинтегранты. Особый интерес представляют венотонические средства, среди которых выделяют препараты «Троксевазин» в виде капсул и геля, содержащий синтетический аналог природного флаводоноида рутина - троксерутин, «Антистакс» в капсулах, содержащий флавоноиды сухого экстракта листьев винограда, «Венитан» в виде геля и крема, содержащих экстракт конского каштана, «Детралекс» в виде таблеток, содержащих микронизированную флавоноидную фракцию и другие препараты.

Субстанцию «Винограда листьев экстракт сухой» (ВЛЭС) получают из листьев культивируемого растения Винограда культурного (Vitis Vinifera L.), семейство Vitaceae, в качестве экстрагента используют воду очищенную. Сырьем для получения экстрактов из винограда могут быть различные части виноградной лозы (семена, плоды, листья, гребни), однако эти части не однородны по содержанию полифенольных соединений, семенах около 2178,8, в кожице ягоды 374,6, в мякоти ягоды 23,8, и в листьях 351,6 мг/г GAE (gallic acid equivalent - эквивалент галловой кислоты) [Pastrana-Bonilla E., Akoh, С.С., Sellappan, S., Krewer, G. Phenolic content and antioxidant capacity of muscadine grapes \\ J. Agric. Food Chem. - 2003. - 51. - pp.5497-4503].

Винограда листьев экстракт сухой содержит сумму флавоноидов, среди которых выделяют кверцетин-глюкоронид, изокверцетрин, рутин, кемпферол и другие, антоцианы и ресвератрол, обладающих в комплексе противовоспалительным и противоотечным действием. Эффективность применения сухого экстракта листьев винограда при пероральном применении была доказана в 2004 году в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования препарата «Антистакс» (в капсулах) (Per. №П №015635/01 от 23.03.2009) [Kiesewetter H., at al. Efficacy of Orally Administered Extract of Red Vine Leaf AS 195 (folia vitis vinferae) in Chronic Venous Insufficiency. \\ Arzneimittel-Forschiing Drug Research.-2000. - №50. - pp.109-117]. Однако использование флавоноидсодержащих субстанций актуально не только в составе твердых лекарственных форм, но и в составе аппликационных форм (мазей и гелей). Так, на основе флавоноидсодержащего сырья выпускают, например, гомеопатические мази и гели с настойкой календулы, настойкой гаммамелиса, гель «Уронефрон», содержащий полиэкстракт, и другие. В настоящее время сухой экстракт листьев винограда используется при производстве таких аппликационных косметических средств, как гель «Антистакс» (Берингер Ингельхайм), гель «Венокорсет» (Эвалар), «Гель для ног с экстрактом красных листьев винограда» (LCN), однако лекарственных средств, зарегистрированных в России, с сухим экстрактом листьев винограда в виде мягкой лекарственной формы в данный момент нет.

Также для терапии заболеваний вен на определенных стадиях используются средства содержащие гепарин, который обладает антикоагулянтным действием. Гепаринсодержащие средства отличаются дозировками гепарина - от 100 Ед/г («Гепариноид Лечива») до 1000 Ед/г («Лиотон 1000»), а также могут содержать комбинацию гепарина и природных соединений, например, «Венолайф» в виде геля содержит комбинацию гепарина и синтетического аналога флавоноида рутина - троксерутина, гель «Эссавен» содержит комбинацию гепарина и эсцина, «Венитан форте» гель содержит также с комбинацию гепарина и β-Эсцина аморфного. На современном этапе развития фармацевтической науки считается целесообразным применение новых субстанций, а также сочетаний уже применяемых субстанций для терапии социально-значимых заболеваний. В той связи, что сухой экстракт, полученный из виноградных листьев, содержит комплекс фармакологически активных флавоноидов натурального происхождения, терапевтический эффект которых был доказан в составе пероральной лекарственной формы, целесообразно создание нового лекарственного препарата в виде геля на основе гепарина и сухого экстракта листьев винограда в качестве аналога геля «Венолайф», содержащего, в свою очередь, не натуральный, а синтетический аналог флавоноида рутина.

Из уровня техники известна гелиевая мазь, обладающая венотоническим действием (RU 2367464) следующего состава

Анализируя описание патента, следует понимать, что авторы уделили внимание терапевтическому эффекту сочетанного использования экстракта листьев красного винограда и противовоспалительного средства. При этом следует отметить, что терапевтический эффект тесно связан с сохранением необходимых свойств действующих веществ, что зависит от выбора вспомогательных веществ. Кроме того, применимость геля зависит от его потребительских органолептических свойств.

Задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства на основе комплекса флавоноидов, содержащихся в сухом экстракте листьев винограда и гепарина в виде натриевой или калиевой соли, в форме геля, с хорошей абсорбцией, быстрым впитыванием, стабильностью при хранении. Для реализации изобретения может быть использован любой сухой экстракт из листьев винограда, отвечающий требованиям фармацевтического качества.

Технический результат, получаемый при использовании изобретения, достигается благодаря созданию новой комбинации субстанций гепарина в виде фармацевтически приемлемой соли и сухого экстракта листьев винограда в составе мягкой лекарственной формы, а также способу ее получения.

Представленная задача решается тем, что предложен гель на основе комплекса субстанций гепарина и флавоноидов, содержащихся в сухом экстракте листьев винограда, содержит так же гелеобразователь (редкосшитые акриловые полимеры («Ареспол», «мАрс», «Сакап» (Россия), «Карбопол» (США) и другие или их сочетание), производные целлюлозы (гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и другие или их сочетание), производные альгиновой кислоты (альгинаты), производные ксантана и другие гидрофильные гелеобразователи, а также их сочетание), сорастворители и промоторы всасывания (пропиленгликоль, спирт этиловый, диметилсульфоксид и другие или их сочетание), консерванты (нипагин, нипазол и другие консерванты или их сочетание), воду, очищенную при следующем соотношении, масс.%:

В готовой лекарственной форме используют воду очищенную, полученную методом дистилляция, ионного обмена, обратного осмоса, или комбинацией этих методов или другим способом и соответствующую требованиям ФС 42-2619-97 «Вода очищенная».

Винограда листьев экстракт сухой характеризуется содержанием суммы флавоноидов в пересчете на рутин не менее 8%.

При необходимости препарат может содержать нейтрализующий (щелочной) агент (триэтаноламин, троламин, гидроксид натрия или другие) в количестве 0,2-2,0 масс.%. антиоксиданты (динатрия эдетат, натрия метабисульфит, бутилокситолуол и другие и их сочетание) в количестве 0,01-5,0 масс.%, эфирные масла в количестве 0,01-5,0 масс.%.

Предлагаемый лекарственный препарат в качестве гидрофильного гелеобразователя может содержать редкосшитые акриловые полимеры (РАП). РАП представляют полимеры акриловой кислоты, содержащие карбоксильные группы, по внешнему виду представляют собой белые порошки, способные к набуханию в водной среде с образованием дисперсий. В качестве РАП могут использоваться такие марки, как «Ареспол», «мАрс», «Сакап» (Россия), «Карбопол» (США) и другие.

Известно, что флавоноиды - это высокоактивные соединения, обладающие, в том числе, антиоксидантной активностью. Являясь антиоксидантами, флавоноиды способны к окислению и под действием внешних факторов, таких как температура, свет и влажность, происходит их гидролиз или окисление [Bei Jiang, James T. Lyies, Kurt A. Reynertson, Fredi Kronenberg and Edward J. Kennelly Stability Evaluation of Selected Polyphenols, J. Agric. Food Chem., 2008, 56 (20), pp. 9510-9519]. В литературе описаны методы стабилизации флавоноидов в смесях, косметических и дерматологических препаратах с использованием различных антиоксидантов: бутилокситолуола (ионола) [Patent ЕР 0998899 A1 «Verwendung von Butylhydroxytiluol zur stabilisiemng von flavonen, flavononen bzw. Flavononoiden, synergistische gemische aus flavonen, flavaninen bzw. Flavonoiden und Butylhydroxytiluol sowie kosmetische und dermatologische zubereitungen mit einem gehaly an solchen gemischen»], поверхностно-активных эфиров лимонной кислоты [Patent ЕР 1000603 B1 «Use of surface-active citric acis esters for stabilization flavones, flavanones or flavonoides, and synergetic mixtures, cosmetic and dermatological preparations containing them»], производных бензофенона [Patent US 2009/ 0130035 A1 «Stabilized preparation comprising phenolic compounds and benzophenones»], соединений, содержащих SH-групп [Patent WO 2009/030151 A9 «Stabilized anthocyanin compositins»]; описана стабилизация флавоноидов в водных извлечениях с использованием метабисульфита натрия и этидендиамина тетрауксусной кислоты (ЭДТА) [М.В.Гаврилин, Т.А.Шаталова, А.Ю.Айрапетова, Л.А.Мичник, О.В.Мичник, Л.И.Карпеня. Изучение способов стабилизации водных извлечений из цветков ромашки, календулы, травы тысячелистника. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2010. - т.12, №1(8). - с.2019-2022].

Для получения стабильного при хранении лекарственного средства с комбинацией винограда листьев экстракта сухого, содержащего комплекс флавоноидов, и гепарина желательно введение антиоксидантов. В заявленной композиции могут содержаться различные антиоксиданты, такие как бутилокситолуол, натрия метабисульфит, натрия эдетат этилендиаминтетрауксусная кислота и другие, а также их сочетания.

Так, антиоксидант бутилокситолуол (БОТ) представляет собой порошок белого цвета с желтоватым оттенком, растворимый в маслах и спиртах. Для введения антиоксиданта могут быть использованы липофильные растворители, такие как спирт этиловый, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, касторовое масло, вазелиновое масло, триглицериды средней цепи и другие или их сочетания в количестве 0,1-20,0 масс%.

Для коррекции запаха лекарственного средства также могут использоваться эфирные масла, например эфирное масло хвои, ели, лимона, шалфея и другие, а также их сочетание.

В другом аспекте изобретение также относится к вариантам способа получения лекарственного препарата.

Первый вариант способа включает этапы:

а) растворение нипагина и нипазола в спирте этиловом ректификованном 95%;

б) добавление пропиленгликоля и воды очищенной;

в) приготовление в отдельных емкостях водных растворов винограда листьев экстракта сухого и гепарина в виде фармацевтически приемлемой соли;

г) смешивание растворов, полученных на этапах б) и в), и добавление гидрофильного гелеобразователя;

д) гомогенизацию.

На этапе в) при необходимости дополнительно готовят раствор антиоксиданта.

Перед гомогенизацией для коррекции запаха можно добавить, по меньшей мере, одно эфирное масло.

Второй вариант касается способа получения лекарственного препарата, содержащего РАП. Для получения геля на основе РАП необходима стадия нейтрализации карбоксильной группы полимера с помощью щелочного агента, в результате чего происходит сшивка и образование геля. В качестве щелочного или нейтрализующего агента могут выступать трометамол, триэтаноламин, раствор натрия гидроксида и другие.

Фенольные соединения (антоцианы) экстракта винограда, также, как и РАП, обладают кислотными свойствами и способны реагировать с нейтрализующем (щелочным) агентом на этапе получения геля на основе РАП, что проявляется в изменении окраски соединений с красно-бордовой на оливково-зеленую, и готовый продукт изменяет цвет. Принципиальная технология получения геля заключается в подборе последовательности стадий приготовления геля и введения компонентов, а также контроле количества нейтрализующего агента и значения pH дисперсии геля РАП, которое эквивалентно 6,8, и pH готового продукта.

Способ получения лекарственного препарата согласно второму варианту включает:

а) растворение нипагина и нипазола в спирте этиловом ректификованном 95%;

б) добавление пропиленгликоля;

в) добавление к воде очищенной редкосшитого акрилового полимера с получением дисперсии;

г) добавление к дисперсии раствора полученного на этапе б);

д) добавление нейтрализующего агента до образования геля с pH 6,8;

е) приготовление в отдельных емкостях водных растворов винограда листьев экстракта сухого и гепарина в виде фармацевтически приемлемой соли;

ж) смешивание геля с растворами, полученными на этапе е);

з) гомогенизацию.

На этапе е) при необходимости дополнительно готовят раствор антиоксиданта.

Перед гомогенизацией можно добавить, по меньшей мере, одно эфирное масло.

Возможность осуществления изобретений подтверждается примерами.

Пример 1.

В емкость гомогенизатора загружают 40.0 кг воды очищенной, добавляют редкосшитый акриловый полимер. В данном примере используют карбопол в количестве 1,7 кг. Перемешивают до получения гомогенной суспензии полимера. В отдельной емкости готовят раствор консервантов: в емкость загружают 10,0 кг спирта этилового ректификованного, 0,08 кг нипагина, 0,02 кг нипазола, перемешивают до растворения, добавляют 15,0 кг пропиленгликоля. К полученной дисперсии редкосшитого акрилового полимера добавляют раствор консервантов при перемешивании. Для получения геля производят нейтрализацию дисперсии полимера до значения pH 6,8 щелочным агентом триэтаноламин в количестве 1,87 кг. В отдельных емкостях готовят растворы: 3,0 кг экстракта винограда растворяют в 15,0 кг воды очищенной, 0,25 кг гепарина (что соответствует 300 Ед/г продукта при активности субстанции 120 Ед\мг) растворяют в 13,08 кг воды очищенной. К полученному гелю полимера при перемешивании добавляют растворы активных компонентов, до получения однородного геля. По внешнему виду гель представляет собой однородную массу красно-коричневого цвета со специфическим запахом.

Конечный продукт имеет следующий состав, масс.%

Пример 2.

Отличается от примера 1 составом геля и технологией его приготовления.

В емкость гомогенизатора загружают 10,0 кг спирта этилового ректификованного и растворяют при перемешивании 0,02 кг нипагина и 0,08 кг нипазола. В отдельных емкостях готовят растворы: 3,0 кг экстракта винограда растворяют в 15,0 кг воды очищенной, 0,25 кг гепарина (что соответствует 300 Ед/г продукта при активности субстанции 120 Ед\мг) растворяют в 13,65 кг воды очищенной. В гомогенизатор загружают 15,0 кг пропиленгликоля, 40,0 кг воды очищенной, приготовленные в отдельных производственных емкостях растворы активных компонентов при перемешивании. Затем загружают 3,0 кг производного целлюлозы гидроксиэтилцеллюлозы и гомогенизируют до образования однородного геля. По внешнему виду гель представляет собой однородную массу красно-коричневого цвета со специфическим запахом.

Конечный продукт имеет следующий состав масс.%

Пример 3.

Отличается от примера 2 составом геля и технологией его приготовления.

В емкость гомогенизатора загружают 10,0 кг спирта этилового ректификованного и растворяют при перемешивании 0,02 кг нипагина и 0,08 кг нипазола. В отдельных емкостях готовят растворы: 3,0 кг экстракта винограда растворяют в 15,0 кг воды очищенной, 0,25 кг гепарина (что соответствует 300 Ед/г продукта при активности субстанции 120 Ед\мг) растворяют в 11,65 кг воды очищенной. В гомогенизатор загружают 15,0 кг пропиленгликоля, 40,0 кг воды очищенной, приготовленные в отдельных производственных емкостях растворы активных компонентов при перемешивании. Затем загружают 5,0 кг производного альгиновой кислоты (альгината натрия) и гомогенизируют до образования однородного геля. По внешнему виду гель представляет собой однородную массу красно-коричневого цвета со специфическим запахом.

Конечный продукт имеет следующий состав масс.%

Пример 4.

Отличается от примеров 1-3 наличием антиоксиданта и технологией производства.

В емкость гомогенизатора загружают 40,0 кг воды очищенной, добавляют 1,7 кг редкосшитого акрилового полимера карбопола, в качестве которого могут быть такие марки, как «Ареспол», «мАрс», «Сакап», «Карбопол» и другие, и перемешивают до получения гомогенной суспензии полимера. В отдельной емкости готовят раствор консервантов: в емкость загружают 10,0 кг спирта этилового ректификованного, 0,08 кг нипагина, 0,02 кг нипазола, перемешивают до растворения, добавляют 15,0 кг пропиленгликоля. К полученной дисперсии редкосшитого акрилового полимера добавляют раствор консервантов при перемешивании. Для получения геля производят нейтрализацию дисперсии полимера до значения pH 6,8 щелочным агентом, в качестве которого могут выступать триэтаноламин, трометамол, раствор натрия гидроксида и другие. В данном примере используют триэтаноламин в количестве 1,87 кг. В отдельных емкостях готовят растворы активных веществ: 3,0 кг экстракта винограда растворяют в 15,0 кг воды очищенной, 0,25 кг гепарина (что соответствует 300 Ед/г продукта при активности субстанции 120 Ед\мг) растворяют в 10,58 кг воды очищенной, 0,5 кг БОТ растворяют в 2,0 кг триглицеридов средней цепи при нагревании до 80 градусов и охлаждении. К полученному гелю полимера при перемешивании добавляют растворы активных компонентов, до получения однородного геля, после чего вводят раствор БОТ и перемешивают высокоскоростной мешалкой до получения гомогенного геля с легкой опалесценцией. По внешнему виду гель представляет собой однородную массу красно-коричневого цвета с опалесценцией и со специфическим запахом.

Конечный продукт имеет следующий состав, масс.%

Пример 5.

Отличается от примера 4 антиоксидантом и технологией производства. В качестве антиоксиданта может быть использован натрия метабисульфит. Технология получения геля состоит в следующем: в емкость гомогенизатора загружают 40,0 кг воды очищенной, добавляют 1,7 кг редкосшитого акрилового полимера, в качестве которого могут быть такие марки, как «Ареспол», «мАрс», «Сакап», «Карбопол» и другие. В данном примере используется карбопол. Производят перемешивание до получения гомогенной суспензии полимера. В отдельной емкости готовят раствор консервантов: в емкость загружают 10,0 кг спирта этилового ректификованного, 0,08 кг нипагина, 0,02 кг нипазола, перемешивают до растворения, добавляют 15,0 кг пропиленгликоля. К полученной дисперсии карбопола добавляют раствор консервантов при перемешивании. Для получения геля производят нейтрализацию дисперсии полимера до значения pH 6,8 щелочным агентом, в качестве которого могут выступать триэтаноламин, трометамол, раствор натрия гидроксида и другие. В данном примере используют триэтаноламин в количестве 1,87 кг. В отдельных емкостях готовят растворы активных веществ: 3,0 кг экстракта винограда растворяют в 15,0 кг воды очищенной, 0,25 кг гепарина (что соответствует 300 Ед/г продукта при активности субстанции 120 Ед\мг) растворяют в 10,58 кг воды очищенной, 0,2 кг натрия метабисульфита растворяют в 2,3 кг воды очищенной. К полученному гелю полимера при перемешивании добавляют раствор натрия метабисульфита, перемешивают до однородности, после чего вводят растворы активных компонентов и перемешивают до получения однородного геля. По внешнему виду гель представляет собой однородную массу красно-коричневого цвета со специфическим запахом.

Конечный продукт имеет следующий состав, масс.%

Пример 6.

Отличается от примера 5 наличием антиоксиданта и технологией производства.

В качестве антиоксиданта могут быть использованы этилендиаминтетрауксусная кислота или ее соль - динатрия эдетат, натрия эдетат и другие. Технология получения геля состоит в следующем: в емкость гомогенизатора загружают 40,0 кг воды очищенной, добавляют 1,7 кг редкосшитого акрилового полимера, в качестве которого могут быть такие марки, как «Ареспол», «мАрс», «Сакап», «Карбопол» и другие. В данном примере используется карбопол. Производят перемешивание до получения гомогенной суспензии полимера. В отдельной емкости готовят раствор консервантов: в емкость загружают 10,0 кг спирта этилового ректификованного, 0,08 кг нипагина, 0,02 кг нипазола, перемешивают до растворения, добавляют 15,0 кг пропиленгликоля. К полученной дисперсии карбопола добавляют раствор консервантов при перемешивании. Для получения геля производят нейтрализацию дисперсии полимера до значения pH 6,8 щелочным агентом, в качестве которого могут выступать триэтаноламин, трометамол, раствор натрия гидроксида и другие. В данном примере используют триэтаноламин в количестве 1,87 кг. В отдельных емкостях готовят растворы активных веществ: 3,0 кг экстракта винограда растворяют в 15,0 кг воды очищенной, 0,25 кг гепарина (что соответствует 300 Ед/г продукта при активности субстанции 120 Ед\мг) растворяют в 10,58 кг воды очищенной, 0,01 кг динатрия эдетата растворяют в 2,49 кг воды очищенной. К полученному гелю полимера при перемешивании добавляют раствор динатрия эдетата, перемешивают до однородности, после чего вводят растворы активных компонентов и перемешивают до получения однородного геля. По внешнему виду гель представляет собой однородную массу красно-коричневого цвета со специфическим запахом.

Конечный продукт имеет следующий состав, масс.%

Пример 7.

Отличается от примера 6 наличием антиоксиданта и технологией производства.

В качестве антиоксидантов могут использоваться сочетания антиоксидантов БОТ, натрия метабисульфита, динатрия эдетата друг с другом. Технология получения геля состоит в следующем: в емкость гомогенизатора загружают 40,0 кг воды очищенной, добавляют 1,7 кг редкосшитого акрилового полимера, в качестве которого могут быть такие марки, как «Ареспол», «мАрс», «Сакап», «Карбопол» и другие. В данном примере используется карбопол. Производят перемешивание до получения гомогенной суспензии полимера. В отдельной емкости готовят раствор консервантов: в емкость загружают 10,0 кг спирта этилового ректификованного, 0,08 кг нипагина, 0,02 кг нипазола, перемешивают до растворения, добавляют 15,0 кг пропиленгликоля. К полученной дисперсии карбопола добавляют раствор консервантов при перемешивании. Для получения геля производят нейтрализацию дисперсии полимера до значения pH 6,8 щелочным агентом, в качестве которого могут выступать триэтаноламин, трометамол, раствор натрия гидроксида и другие. В данном примере используют триэтаноламин в количестве 1,87 кг. В отдельных емкостях готовят растворы активных веществ: 3,0 кг экстракта винограда растворяют в 15,0 кг воды очищенной, 0,25 кг гепарина (что соответствует 300 Ед/г продукта при активности субстанции 120 Ед\мг) растворяют в 10,58 кг воды очищенной, 0,2 кг натрия метабисульфита и 0,01 кг динатрия эдетата растворяют в 2,29 кг воды очищенной. К полученному гелю полимера при перемешивании добавляют раствор динатрия эдетата и метабисульфита натрия, перемешивают до однородности, после чего вводят растворы активных компонентов и перемешивают до получения однородного геля. По внешнему виду гель представляет собой однородную массу красно-коричневого цвета со специфическим запахом.

Конечный продукт имеет следующий состав, масс.%

Пример 8.

Отличается от примеров 2, 5, 6 составом и технологией производства.

В емкость гомогенизатора загружают 10,0 кг спирта этилового ректификованного и растворяют при перемешивании 0,02 кг нипагина и 0,08 кг нипазола. В отдельных емкостях готовят растворы: 3,0 кг экстракта винограда растворяют в 15,0 кг воды очищенной, 0,25 кг гепарина (что соответствует 300 Ед/г продукта при активности субстанции 120 Ед\мг) растворяют в 10,85 кг воды очищенной, 0,2 кг натрия метабисульфита растворяют в 2,3 кг воды очищенной. В гомогенизатор загружают 15,0 кг пропиленгликоля, 40,0 кг воды очищенной, приготовленные в отдельных производственных емкостях растворы активных компонентов при перемешивании. Затем загружают 3,0 кг производного целлюлозы - гидроксиэтилцеллюлозы и гомогенизируют до образования однородного геля, на заключительной стадии производства добавляют эфирные масла. В данном примере используется эфирное масло хвои в количестве 0,3 кг. Гель гомогенизируют до однородности. По внешнему виду гель представляет собой однородную массу красно-коричневого цвета с легкой опалесценцией со специфическим запахом.

Конечный продукт имеет следующий состав, масс.%

Таким образом, может быть получен гель для наружного применения, отвечающий приемлемыми органолептическими потребительскими свойствами, сохраняющий активность действующих веществ и их количество при хранении, который может быть использован наряду с другими средствами, обладающими таким же терапевтическим эффектом.