[2]Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний.
[3]При терапии онкологических заболеваний широкое применение находят β-излучающие радионуклиды. Один из наиболее перспективных β-излучателей для терапии рака - радионуклид лютеций-177 (177Lu), обладающий оптимальными ядерно-физическими характеристиками для использования в ядерной медицине. Радиофармпрепараты (РФП) на основе177Lu являются высокоэффективными терапевтическими средствами при лечении рака печени, простаты и кожных покровов, а также других заболеваний, в том числе ревматических артритов и гемофилии.
[5]Среди наиболее перспективных β-излучающих радионуклидов для терапии рака можно выделить177Lu, обладающий удобным периодом полураспада (T1/2=6,71 суток), приемлемой энергией β-частиц (Eмакс=0,497 МэВ), мягким сопутствующим γ-излучением (Eγ=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%)). Продукт распада177Lu - стабильный изотоп177Hf. Сравнительно небольшая длина пробега β-частицы177Lu в биологических тканях (<2 мм) при локализации значительного количества атомов радионуклида в непосредственной близости от опухолевой клетки обеспечивает избирательное уничтожение опухоли при минимальном повреждении окружающих тканей.
[6]Поскольку177Lu испускает одновременно β-частицы и γ-кванты, он идеально подходит как для диагностики, так и для терапии злокачественных новообразований.
[7]Во всей полноте преимущества177Lu раскрываются при радиотерапии опухолей малых размеров, так как β-частицы177Lu имеют малую глубину проникновения в ткани.
[8]В настоящее время ведутся интенсивные поисковые исследования в области получения и использования препаратов на основе177Lu.
[9]Одним из ключевых параметров, определяющих возможность применения177Lu для синтеза радиофармпрепаратов (РФП), является его удельная активность. Для получения препарата177Lu высокой удельной активности могут быть использованы два способа:
[10]- облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего стабильный изотоп лютеция176Lu (так называемый "прямой" способ);
[11]- облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего изотоп иттербия176Yb ("непрямой" способ).
[12]Из уровня техники известен способ получения177Lu по реакции176Yb(n, γ) с образованием177Yb и его последующим β-распадом в177Lu и выделением целевого радионуклида радиохимическим методом твердофазной экстракции (см. Ketring, A.R. Production and Supply of High Specific Activity Radioisotopes for Radiotherapy Applications. Alasbimn Journal 5(19): January 2003. Article №AJ19-2). Мишень массой несколько миллиграмм нитрата иттербия, обогащенного по176Yb до 97.6% в кварцевой ампуле, облучалась нейтронами в исследовательском реакторе MURR. После выдержки в течение нескольких часов мишень растворяли в 500-700 мл 0.1-0.5 N HCl.
[13]Разделение иттербия и лютеция осуществляли методом твердофазной экстракции с использованием "Ln spec" смолы (50-100 мкм), которая представляла собой раствор кислоты di(2-ethylhexyl)orthophosphoricacid (HDEHP) в инертном полимерном сорбенте Amberchrom™ CG-71.
[14]К недостаткам данного способа следует отнести:
[15]- низкий выход целевого радионуклида177Lu из-за малого сечения реакции176Yb(n, γ)177Yb→177Lu, которое для тепловых нейтронов составляет около 2 барн,
[16]- сложный технологический процесс разделения лютеция и иттербия, сопряженный со значительными потерями целевого радионуклида177Lu.
[17]Кроме того, известен способ получения177Lu по реакции176Yb(n, γ)177Yb (см. патент Российской Федерации RU 2542733 на изобретение «Способ получения радиоизотопа лютеций-177», авторы: Верещагин Ю.И., Семенов А.Н., Чувилин Д.Ю. и др., опубл. 27.02.2015), который включает облучение иттербиевой мишени нейтронами и выделение177Lu из облученной мишени. В качестве мишени берут стабильный изотоп176Yb, мишень облучают в потоке нейтронов ядерного реактора, в процессе облучения в результате ядерной реакции176Yb(n, γ) в мишени нарабатывают177Yb, продукт распада которого - целевой радионуклид177Lu, затем выделяют хроматографическим методом на ионообменной колонке. В качестве элюэнта для смыва177Lu с колонки используют 0,07 N раствор α-изомасляной кислоты. Очистку продукта от следов α-изомасляной кислоты осуществляют на второй ионообменной колонке. При этом элюат подкисляют до pH=1-2.177Lu сорбируют на колонке, элюат с α-изомасляной кислотой направляют в отходы. Затем колонку промывают 100 мл дистиллированной воды, после чего элюируют177Lu десятью миллилитрами 0,5 N HCl. Элюат упаривают досуха и смывают осадок HCl с pH=5,1.
[18]К недостаткам данного способа следует отнести:
[19]- низкий выход радионуклида177Lu из-за малого сечения реакции176Yb(n, γ)177Yb;
[20]- сложный технологический процесс разделения лютеция и иттербия.
[21]В качестве прототипа выбран способ получения177Lu по реакции177Lu(n, γ)177Lu (см. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, V. 277, No. 3, 2008, 663-673). Стабильный изотоп176Lu облучают в реакторе и нарабатывают177Lu по прямой реакции радиационного захвата нейтрона176Lu(n, γ)177Lu. Сечение реакции для тепловых нейтронов превышает 2000 барн. В результате177Lu может быть получен в значительных количествах.
[22]Вместе с тем, данный способ имеет ряд недостатков:
[23]- целевой радионуклид177Lu невозможно отделить от носителя - сырьевого изотопа176Lu, что снижает его удельную активность и, в итоге, существенно сужает сферу его применения в ядерной медицине;
[24]- наличие примеси долгоживущего радионуклида177mLu с периодом полураспада 160 суток.
[25]Возможность повышения удельной активности радионуклида177Lu в способе, выбранном за прототип, лимитируется принципиальной проблемой ядерных реакторов - ограниченностью отвода тепла от активной зоны реактора, в котором проводиться облучение мишеней для наработки радионуклидов. В результате, плотность потока нейтронов в самых мощных исследовательских реакторах не превышает значения ≈2×1015 см-2×с-1, и дальнейшее повышение этой величины практически невозможно. При облучении176Lu в потоке 2×1015 см-2 с-1 (такой поток тепловых нейтронов доступен лишь в двух реакторах мира: HFIR, США, Ок-Ридж и СМ, Россия, Димитровград) за 10 суток достигается максимальное значение удельной активности равное ~70 кКи на г лютеция. Это значение составляет 70% от теоретической удельной активности177Lu (~110 кКи/г) и является на настоящее время пределом при реализации схемы реакторного получения177Lu из176Lu.
[26]Раскрытие изобретения
[27]Техническим результатом заявленного изобретения является:
[28]- повышение удельной активности радионуклида177Lu, полученного активационным методом по реакции радиационного захвата176Lu(n, γ)177Lu при облучении в ядерном реакторе лютеция природного изотопного состава или обогащенной по изотопу176Lu;
[29]- упрощение технологического процесса получения целевого радионуклида177Lu без носителя на стандартных реакторах.
[30]Технический результат достигается тем, что способ получения радионуклида177Lu включает изготовление мишени, содержащей лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу176Lu, облучение нейтронами мишени, с последующим выделением целевого радионуклида177Lu, полученного в результате реакции176Lu(n, γ)177Lu, отличающийся тем, что мишень представляет собой композиционный материал, состоящий из наночастиц лютеция или его соединений, окруженных буфером в виде твердого вещества, растворимого в воде или других растворителях, при этом d - характерный размер наночастиц выбирают из условия λ/d>>1, где λ - длина пробега в веществе наночастицы атомов отдачи177Lu, после облучения мишени наночастицы и буфер разделяют, после чего буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения целевого радионуклида177Lu, а наночастицы возвращают в ядерный реактор в составе новой мишени.
[31]В предпочтительном варианте, в качестве материала наночастиц используют металлический лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу176Lu. В качестве материала буфера используют хлористый калий KCl, а разделение буфера и наночастиц проводят в воде. Разделение буфера и наночастиц проводят методом центрифугирования, или фильтрации, или другим известным методом. Облучение мишени проводят в активной зоне исследовательского или энергетического ядерного реактора с тепловым спектром нейтронов. В качестве материала наночастиц используют соединения лютеция Lu2O3, или Lu(OH)3, или LuF3. Характерный размер наночастиц составляет ≈20 нм.
[32]Известно, что образующееся в результате реакции радиационного захвата176Lu(n, γ) ядро177Lu в момент снятия возбуждения испусканием γ-квантов, приобретает импульс отдачи, которого, в ряде случаев, бывает достаточно для преодоления атомом177Lu химических связей с другими атомами и молекулами в исходном веществе мишени. Такие атомы отдачи способны выходить из молекул соединения, в котором они первоначально находились, переходить из твердых тел в газовую фазу и т.д.
[33]Энергия атома отдачи177Lu, приобретаемая им в результате реакции176Lu(n, γ) на тепловых нейтронах, составляет [см. А.Н. Несмеянов, Радиохимия, М., 1978]
[34]
[36]ELu177 - энергия атома отдачи177Lu;
[37]εγ - энергия мгновенного γ-кванта;
[38]M - масса атома отдачи177Lu;
[40]В энергетическом спектре мгновенных γ-квантов из реакции176Lu(n, γ)177Lu в диапазоне 3-9 МэВ на один захваченный нейтрон испускается около одного γ-кванта. Принимая, что средняя энергия мгновенных γ-квантов равна 6 МэВ, получим энергию отдачи177Lu>300 эВ. Этой энергии достаточно для пробега в твердом веществе до 100 нм.
[41]Удельный выход атомов отдачи из мишени будет значителен только в случае, когда отношение λ/d≈1, где λ - длина пробега атома отдачи в веществе мишени, а d - характерный размер мишени. Если λ/d<<1, то в мишени будет работать только поверхностный слой, толщиной ≈λ, а внутренние слои будут недоступны для выхода атомов отдачи. Чем больше размер мишени, тем менее эффективен этот процесс.
[42]Если лютеций локализован в наночастицах размером ≈20 нм, то энергии 300 эВ будет достаточно для выхода значительной доли атомов177Lu (до 30%) за пределы наночастицы.
[43]Изготовив мишень в виде композиционного материала, состоящего из наночастиц лютеция или его соединений размером ≈20 нм, окруженных связующим материалом (буфером), можно в процессе облучения мишени в поле нейтронов имплантировать атомы отдачи177Lu в буфере, отделив их тем самым от наночастиц лютеция.
[45]В качестве примера реализации заявленного способа рассмотрим следующий вариант: композиционная мишень на основе лютеция, обогащенного по изотопу177Lu, в исследовательском реакторе ИР-8.
[46]Методом электровзрыва проводника изготавливают наночастицы лютеция. Полученный порошок используют для приготовления мишени из композиционного материала, состоящего из наночастиц лютеция природного изотопного состава, окруженных буфером, состоящего из твердого хлористого калия, растворимого в воде. Мишень помещают в поле нейтронов реактора ИР-8.177Lu нарабатывается по реакции176Lu(n, γ)177Lu. Характерный размер наночастиц мишени выбран из условия λ/d>>1, где d - эффективный диаметр наночастицы, λ - длина пробега атомов отдачи177Lu в лютеции.
[47]Активная зона реактора ИР-8 состоит из 16 тепловыделяющих сборок (ТВС) типа ИРТ-ЗМ. Длина активной части ТВС 58 см, содержание урана235U - 90 грамм, а его обогащение - 90%.
[48]Основные параметры реактора ИР-8 следующие:
[50]- максимальная плотность потока тепловых нейтронов, см-2×с-1:
[51]в активной зоне 1.5×1014
[52]в заполненных водой отверстиях сменных
[53]бериллиевых блоков отражателя 2.5×1014
[54]Скорость накопления177Lu из176Lu для различных значений плотности потоков нейтронов представлена на фигуре 1.
[55]Поскольку в реакторе ИР-8 поток нейтронов достигает значения 1.5×1014 см-2×с-1, то за 15 дней облучения мишени можно достичь удельной активности177Lu около 104 Ки/г176Lu.
[56]В результате облучения в буфер из хлористого калия имплантируются атомы отдачи177Lu. После облучения мишень помещают в воду, растворяют буфер и переводят радионуклид177Lu в растворимую форму. Затем раствор подвергают центрифугированию, отделяя нерастворимые в воде наночастицы мишени от находящегося в растворе радионуклида177Lu. Буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения177Lu, а наночастицы лютеция возвращают в активную зону реактора в составе новой мишени.
[57]В качестве материала наночастиц можно применить металлический лютеций, а также соединения лютеция, например, Lu2O3, Lu(OH)3, LuF3, природного изотопного состава или обогащенные по изотопу176Lu.
[58]Буфером может служить хлористый калий KCl или другие материалы, легко растворимые в воде, обладающие низким сечением поглощения нейтронов и высокой радиационной стойкостью.
[59]Заявленный способ получения радионуклида177Lu позволяет значительно повысить его удельную активность по сравнению со способом, выбранным за прототип, что расширит применение радионуклида177Lu в ядерной медицине, в частности при реализации технологии адресной доставки радионуклида в пораженные органы или ткани.
