[1]Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний.
[2]При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят α-излучающие радионуклиды. Это связано с большой начальной энергией (5-8 МэВ) и коротким пробегом (десятки микрон) α-частиц в биологических тканях, и, следовательно, высоким уровнем знерговыделения в области локализации распадающихся нуклидов. Носители α-излучающих радионуклидов (монокланальные антитела, пептиды) с высокой специфичностью позволяют доставлять их точно в опухолевый узел или метастатический очаг. Благодаря малым пробегам α-частиц возможно селективное воздействие излучения на патологические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани.
[3]Настоящее изобретение может быть использовано для создания генераторов α-излучателей торий-229/актиний-225 (229Th/225Ac) и актиний-225/висмут-213 (225Ac/213Bi), конечные элементы цепочки распадов которых - радионуклиды актиний-225 и висмут-213 могут использоваться как в составе медицинских радиофармпрепаратов, а актиний-225 в качестве «материнского» радионуклида в генераторе актиний-225/висмут-213.
[4]ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[5]Одним из перспективных направлений в ядерной медицине является радиоиммунотерапия с использованием α-излучателей. Применение короткоживущих α-излучающих радионуклидов для терапии онкологических заболеваний представляет интерес с радиобиологической точки зрения поскольку является наиболее эффективным способом летального поражения опухолевых клеток благодаря короткому пробегу α-частиц в ткани и высокой ионизирующей способности.
[6]По совокупности ядерно-физических, химических и медико-биологических параметров наиболее перспективным считается радионуклид213Bi (T1/2=45,6 мин). Проводимые в настоящее время клинические испытания этого радионуклида показывают его высокую эффективность при лечении онкологических заболеваний. Особенно важно, что радионуклид213Bi может быть использован на ранней стадии лечения практически всех видов рака, а также в качестве дополнения к другим формам терапии (хирургия, химиотерапия).
[7]Висмут-213 является продуктом распада цепочки радионуклидов, начальными элементами которой являются долгоживущие радионуклиды уран-233 (Т1/2=159 тыс. лет) и торий-229 (Т1/2=7340 лет).
[8]
[9]В плане долгосрочной перспективы производства α-эмиттеров для ядерной медицины ключевое значение приобретает наработка тория-229, как стартового материала для получения целевого радионуклида висмут-213. Предложено несколько способов получения тория-229 [Изотопы: свойства, получение, применение. В 2-х томах. Том. Под ред. В.Ю.Баранова. М, ФИЗМАТЛИТ, 2005, стр.372-389]:
[10]- из старых запасов изотопа урана233U;
[11]- в ядерном реакторе в результате многократных захватов нейтронов изотопом радия226Ra по реакции226Ra(3n, 2β)229Th;
[12]- в ядерном реакторе при облучении изотопа тория230Th быстрыми нейтронами в результате реакции230Th(n, 2n)229Th;
[13]- в результате облучения230Th протонами на циклотроне по реакциям230Th(p, pn)229Th и230Th(p, 2n)229Pa(1,4 сут, β-)229Th.
[14]К сожалению, указанные выше способы получения тория-229 обладают тем недостатком, что при облучении природного тория одновременно с радионуклидом торий-229 накапливается радионуклид торий-228. Например, при облучении в реакторе радия-226 доля тория-228 в мишени достигает огромных значений - в зависимости от условий облучения от 25 до 50 мас.% [В.Ю.Баранов, Н.С.Марченков Нуклидная программам РНЦ «Курчатовский институт»: прошлое, настоящее, будущее. // Конверсия в машиностроении. №3, 2000, стр.38-47].
[15]Искусственный изотоп урана - уран-233 получают в процессе облучения природного тория в ядерном реакторе в результате радиационного захвата нейтрона:
[16]232Th(n, γ)→233Th→233Pa→233U.
[17]Параллельно с образованием урана-233 при облучении в реакторе природного тория происходит образование радионуклида торий-228 в результате следующих реакций:
[18]232Th(γ, n)231Th→231Pa(n, γ)232Pa→232U⇒228Th
[19]232Th(n, 2n)231Th→231Pa(n, γ)232Pa→232U⇒228Th
[20]232Th(n, γ)233Th→233Pa(γ, n)232Pa→232U⇒228Th.
[21]Равновесная концентрация урана-232 и, соответственно, тория-228 в зависимости от условий облучения тория в реакторе лежит в пределах 1000-6000 ppm [В.М.Мурогов, М.Ф.Троянов, А.Н.Шмелев «Использование тория в ядерных реакторах». Энергоатомиздат. М., 1983].
[22]
[23]Висмут-213 является типичным генераторным радионуклидом и находит применение, главным образом, в виде меченных им моноклональных антител и других молекулярных носителей.
[24]Известен способ получения радионуклида висмут-213 [C.Apostolidis, R.Molinet, G.Rasmussen, and A.Morgenstem Production of Ac-225 from Th-229 for Targeted α Therapy. // Anal. Chem. 2005, 77, 6288-6291]. Для получения висмута-213 используют две генераторные системы -229Th/225Ac и225Ac/213Bi. В первой торий-229 выдерживается некоторое время (несколько десятков дней) для накопления дочерних продуктов распада (ДПР), затем актиний-225 вместе с остальными ДПР отделяется от тория-229 за счет анионообменного разделения из раствора азотной кислоты, затем на катионите из более слабого азотнокислого раствора проводят разделение актиния-225 и радионуклидов радия. Во второй системе (225Ac/213Bi) из астиния-225 с использованием катионообменных смол и различных кислот выделяют целевой радионуклид висмут-213.
[25]За прототип выбран способ получения висмута-213 радиохимическим переделом раствора, содержащего среди прочих радионуклидов тория торий-229, описанный в работе [В.М.Савинов, В.Б.Павлович, А.А.Котовский и др. «Контроль технологических процессов при разработке медицинских генераторов225Ac/213Bi и224Ra/212Bi альфа- и гамма-спектрометрическими методами». // Ядерная энергетика, №3, 2003, стр.116-126].
[26]В качестве исходного сырья для получения радионуклида висмут-213 авторы использовали смесь радионуклидов тория, содержащую среди прочих радионуклиды торий-229 и торий-228. Для получения висмута-213 выполняли следующие операции:
[27]- хорошо очищенный от примесей раствор радионуклидов тория (торий-229, торий-228 и торий-232) в концентрированной (8-ми молярной) азотной кислоте выдерживали примерно тридцать дней для накопления одного из дочерних продуктов распада (ДПР) - радионуклида актиний-225;
[28]- после выдержки раствор, содержащий радионуклиды тория и ДПР, пропускали через колонку с анионитом;
[29]- радионуклиды тория из раствора концентрированной азотной кислоты сорбировались на анионите, а ДПР, включая актиний-225, собирались на выходе из колонки;
[30]- полученный раствор, содержащий ДПР, включая актиний-225, разбавлялся водой и доводился до одномолярной концентрации азотной кислоты;
[31]- отделение актиния-225 от изотопов радия и других ДПР проводили методом сорбции актиния-225 на катионите из одномолярного раствора азотной кислоты с последующей промывкой сорбата раствором той же кислотности;
[32]- десорбция актиния-225 из колонки проводили 3,0-10,0 молярным раствором азотной или соляной кислоты;
[33]- полученный раствор актиния-225 кондиционировали до одномолярной концентрации азотной кислоты и из него сорбировали актиний-225 на катионите. После выдержки актиния-225 на катионите в течение 1-5 часов для накопления требуемой активности висмута-213 через катионит пропускали раствор, извлекающий висмут-213 (параметры извлекающего раствора выбираются исходя из требований потребителя висмута-213, например вымывающим раствором может быть 0,01 М-раствор ДТПУ - диэтилентриамин-N,N,N',N'',N''-пентауксусная кислота, или 0,1 М HI - иодистоводородная кислота);
[34]- на последней стадии проводилось кондиционирование раствора висмута-213 до требуемых параметров.
[35]Ядерные преобразования в цепочке распада тория-228 сопровождается интенсивным гамма-излучением с энергией до 2,6 МэВ. Один миллиграмм тория-229 и его ДПР в равновесии создает на расстоянии 50 см мощность дозы примерно 1,2 мР/час, торий-228 со своими ДПР при тех же условиях создает мощность дозы в сотни раз большую. Следует подчеркнуть, что основной вклад (до 85%) в дозовой нагрузке при работе со смесью радионуклидов торий-228, торий-229 создает конечный радионуклид цепочки тория-228 - таллий-208.
[36]Из-за высокой мощности излучения для обеспечения безопасности работы персонала радиохимические работы по выделению актиния-225 и висмута-213 проводят в защитных камерах - «легких» (с локальной биологической защитой) или «тяжелых» с дистанционным управлением процессами, что существенно усложняет проведение работ. Высокие дозовые нагрузки оказывают отрицательное влияние на используемые в работе химические реактивы и ионообменные смолы (меняются или исчезают полезные свойства), также оборудование, содержащее электронику (оборудование выходит из строя).
[37]Способ получения висмута-213, принятый за прототип, имеет следующий основной недостаток:
[38]- в исходном растворе радионуклидов торий-228 и торий-229 за время выдержки накапливается примесь дочерних продуктов распада тория-228, которые влияют на все последующие операции и значительно повышают мощность дозы излучения. Это излучение вынуждает увеличивать биологическую защиту для обеспечения безопасности персонала, принимать дополнительные меры по исключению или уменьшению радиолиза ионообменных смол, органических экстрагентов и химических реактивов и дополнительной защите от излучения электронной аппаратуры, используемой в работе, переходить на дистанционное управление (с использованием механических манипуляторов) технологическими операциями.
[39]РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[40]Задачей изобретения является усовершенствование технологического процесса получения радионуклида висмут-213 с целью уменьшения мощности дозы излучения при проведении технологических процессов.
[41]Для решения поставленной задачи в способе получения радионуклида висмут-213, включающем радиохимический передел раствора, содержащего смесь радионуклидов торий-228, торий-229, а также дочерних продуктов распада этих радионуклидов, и последовательное извлечение из этого раствора с помощью ионообменных смол радионуклида висмут-213, предлагается предварительно раствор, содержащий радионуклиды торий-229, торий-228 и дочерние продукты распада тория-229 и тория-228, барботировать газом и удалять из раствора один из дочерних радионуклидов тория-228 - газообразный радон-220, и направлять его через аэрозольный фильтр на сорбционное устройство, а очищенный раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и дочерние продукты распада этих радионуклидов, направлять на радиохимический передел с помощью ионообменных смол для получения целевого радионуклида висмут-213.
[42]При этом в качестве барботирующего газа используют воздух, и/или гелий, и/или аргон, и/или криптон, и/или ксенон.
[43]В качестве сорбционного устройства используют пустотелый объем, размеры которого обеспечивают время пребывания радона-220, достаточное для его полного распада в стабильный свинец-208.
[44]В качестве сорбционного устройства используют ловушку с активированным углем.
[45]При этом «паразитная» активность, создающая на рабочем месте дополнительную мощность дозы облучения, будет накапливаться в сорбционном устройстве. Сорбционное устройство может быть удалено либо на безопасное расстояние или изолировано биологической защитой на время, пока радон-220 не распадется в стабильный изотоп свинец-208. Сорбционное устройство (им может быть длинная трубка, или большой сосуд, или ловушка с сорбентом, например активированным углем) должно обеспечивать время протекания через него потока газа не менее 10-ти минут (примерно десять периодов полураспада радона-220 - 55,6 с).
[46]В предлагаемом способе получения радионуклида висмут-213 использовано наличие среди дочерних продуктов распада тория-228 газообразного радионуклида радон-220, который может быть удален из раствора, содержащего смесь радионуклидов торий-228, торий-229, а также дочерних продуктов распада этих радионуклидов, и направлен на сорбционное устройство, а очищенный раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228, торий-229, а также дочерних продуктов распада этих радионуклидов, направляют на радиохимический передел помощью ионообменных смол для получения целевого радионуклида висмут-213.
[47]Период полураспада радона-220 составляет 55,6 сек, что обеспечивает возможность его удаления из водных растворов кислот с помощью барботажа газа [Схемы распада радионуклидов. Энергия и интенсивность излучения. Публикация 38 МКРЗ. В двух частях. Часть вторая. Книга 2. М., Энергоатомиздат, 1987, стр.204-205].
[48]Инертный газ радон в 6,7 раза тяжелее воздуха, обладает низким коэффициентом растворимости в воде [А.С.Сердюкова, Ю.Т.Капитанов Изотопы радона и продукты их распада в природе. М., Атомиздат, 1975]. Из-за малой растворимости радон легко выделяется из воды в воздух. В термальных водах, имеющих температуру свыше 30°С, коэффициент растворимости радона в воде уменьшается вдвое по отношению к так называемым "холодным" радоновым водам с температурой до 10°С. Быстрому выделению радона в воздух также способствует насыщенность термальных радоновых вод азотом и углекислотой. По данным ряда авторов потери радона из воды с выделяющимся из нее углекислым газом достигают 36%.
[49]Изотопы радона в исключительно редких случаях вступают в химические соединения. Химические соединения радона-220 не известны.
[50]В присутствии в растворе всплывающих газовых пузырьков атомы радона в процессе диффузии в жидкости проникают в объем пузырьков и выносятся на поверхность раствора. Далее потоком газа радон-220 транспортируется по технологическим газовым коммуникациям и его доставляют в систему улавливания, где удерживают до полного распада в стабильный элемент свинец-208.
[51]Предлагаемый способ получения радионуклида висмут-213 обладает преимуществами по сравнению с описанным прототипом:
[52]- во всех технологических операциях, начиная с первой (выдержка раствора смеси тория-229 и тория-228 для накопления целевых ДПР) за счет удаления из раствора газообразного радиоактивного радона-220 и его ДПР (в том числе и таллий-208) существенно снижается мощность дозы ионизирующего излучения;
[53]- существенное снижение мощности дозы ионизирующего излучения в технологических процессах позволяет уменьшить мощность биологической защиты при сохранении норм безопасности как для персонала, так и для оборудования и химических реактивов;
[54]- уменьшение мощности биологической защиты может позволить перейти с дистанционного управления процессов (что очень ограничивает возможности) на «ручное» и заметно уменьшить стоимость работ (стоимость защитного оборудования составляет основную часть стоимости работ, стоимость защитного оборудования существенно зависит от его «мощности» - мощности дозы ионизирующего излучения, при которой защитное оборудование обеспечивает для персонала допустимые по нормам дозы облучения).
[55]ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[56]В качестве исходного сырья для получения радионуклида висмут-212 используют смесь радионуклидов тория (торий-229, торий-228 и торий-232).
[57]Для получения висмута-213 смесь радионуклидов тория и образующихся дочерних продуктов распада этих радионуклидов выдерживают в растворе азотной кислоты (8MHNO3), помещенном в колбу-барботер объемом 50 мл. Общий объем раствора 10 мл.
[58]По трубке, погруженной в раствор кислоты, в колбу-барботер с помощью перистальтического насоса подается воздух с расходом ~50 мл/мин. В качестве прокачиваемого газа может быть использован любой из упомянутых в формуле газов или их смесей. Воздух был выбран как наиболее доступный газ.
[59]После прохождения раствора воздух, содержащий атомы радона-220, через аэрозольный фильтр поступает сорбционный объем, который представляет собой фторопластовую трубку диаметром 8 мм и длиной более одного метра или газовую ловушку с активированным углем. Сорбционный объем окружен свинцовой биологической защитой. Время протекания газа в сорбционном объеме достаточно для полного распада радона-220 и оседания его дочерних радионуклидов («твердый» радионуклид свинец-212) на стенке трубки. Очищенный от ДПР воздух по замкнутому контуру возвращается в колбу-барботер с исходным раствором радионуклидов торий-229 и торий-228.
[60]Продолжительность барботажа раствора, содержащего радионуклиды торий-228, торий-229 и дочерние продукты их распада, составляет не менее 50 часов и обеспечивает полный распад в исходном растворе накопившегося радионуклида свинец-212 - материнского радионуклида таллия-208, дающего наибольший вклад в мощность дозы гамма-излучения раствора тория-229 и тория-228. По прошествии 50 часов раствор, очищенный от дочерних продуктов распада тория-228, направляют на радиохимический передел с помощью ионообменных смол для выделения целевого радионуклида висмут-213, по технологии, описанной в способе, выбранном за прототип [В.М.Савинов, В.Б.Павлович, А.А.Котовский и др. «Контроль технологических процессов при разработке медицинских генераторов225Ac/213Bi и224Ra/212Bi альфа- и гамма-спектрометрическими методами». // Ядерная энергетика, №3, 2003, стр.116-126].
[61]Все растворы, включая раствор в колбе-барботере, подвергаются спектрометрическому анализу для определения радионуклидного состава и сведения материального баланса.
[62]Предложенный способ получения висмута-213 позволяет, по сравнению со способом, выбранным за прототип, заметно уменьшить мощность дозы излучения на месте проведения работ, что приведет к уменьшению мощности требуемой биологической защиты для выполнения норм безопасности как для персонала, так и для оборудования и химических реактивов. Уменьшение мощности биологической защиты может позволить перейти с дистанционного управления процессов (что очень ограничивает возможности) на «ручное» и заметно уменьшить стоимость работ (стоимость защитного оборудования составляет основную часть стоимости работ, стоимость защитного оборудования зависит от его «мощности»).
