патент
№ RU 2668212
МПК C07D403/06

N-Замещенные 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы, способ их получения, фунгицидные и рострегуляторные композиции на их основе

Авторы:
Цаплин Григорий Валерьевич Попков Сергей Владимирович Алексеенко Анна Леонидовна
Все (24)
Номер заявки
2017139534
Дата подачи заявки
14.11.2017
Опубликовано
27.09.2018
Страна
RU
Дата приоритета
25.02.2024
Номер приоритета
Страна приоритета
Как управлять
интеллектуальной собственностью
Реферат

Изобретение относится к N-замещенные-3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы общей формулы I, в которой R1 означает циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 6, арильную группу общей формулы XCH, арилметильную группу общей формулы XCHCHили гетерилметильную группу, выбираемую из группы: фурфурил, тетрагидрофуран-2-илметил, R2 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, арилалкильную группу общей формулы XCH(СН), или арилоксиалкильную группу общей формулы XCHO(CH), или арилвинилалкильную группу общей формулы XCHCH=СН(СН), где X, одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3. Изобретение также относится к способу получения, к фунгицидной композиции и к рострегуляторной композиции. Технический результат: получены новые соединения общей формулы I, которые эффективны в борьбе с вредоносными грибами, а также могут применяться для увеличения продуктивности сельскохозяйственных культур за счет регулирования роста растений. 4 н.п. ф-лы, 9 табл., 15 пр.

Формула изобретения

1. N4-Замещенные-3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы общей формулы I:
где R1 означает циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 6, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, арилметильную группу общей формулы XnC6H5-nCH2 или гетерилметильную группу, выбираемую из группы: фурфурил, тетрагидрофуран-2-илметил, R2 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(СН2)m, или арилоксиалкильную группу общей формулы XnC6H5-nO(CH2)m, или арилвинилалкильную группу общей формулы XnC6H5-nCH=СН(СН2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3 или их агрохимически или фармацевтически приемлемые соли.
2. Способ получения N4-замещенных-3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолов общей формулы I, где R1 означает циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 6, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, арилметильную группу общей формулы XnC6H5-nCH2 или гетерилметильную группу, выбираемую из группы: фурфурил, тетрагидрофуран-2-илметил, R2 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(CH2)m, или арилоксиалкильную группу общей формулы XnC6H5-nO(CH2)m, или арилвинилалкильную группу общей формулы XnC6H5-nCH=CH(СН2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3,
заключающийся в том, что N4-замещенные 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тионы общей формулы IX, где R1 означает циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 6, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, или гетерилметильную группу, выбираемую из группы: фурфурил, тетрагидрофуран-2-илметил, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3,
вводят во взаимодействие с алкилгалогенидами X, где R2 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(CH2)m, или арилоксиалкильную группу общей формулы XnC6H5-nO(СН2)m, или арилвинилалкильную группу общей формулы XnC6H5-nCH=СН(СН2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3,
в присутствии оснований: гидроксидов, алкоголятов, карбонатов щелочных металлов, третичных аминов, в полярных апротонных или протонных растворителях при температуре от 20 до 160°С
.
3. Фунгицидная композиция, содержащая фунгицид в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве фунгицида используют N4-замещенные-3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы I по п. 1.
4. Рострегуляторная композиция, содержащая регулятор роста растений в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве регулятора роста используют замещенные N4-замещенные-3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы I по п. 1.

Описание

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к N4-замещенным 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолам общей формулы I:

где R1 означает циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 6, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, или гетерилметильную группу, выбираемую из группы: фурфурил, тетрагидрофуран-2-илметил, R2 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(СН2)m, или арилоксиалкильную группу общей формулы XnC6H5-nO(CH2)m, или арилвинилалкильную группу общей формулы XnC6H5-nCH=СН(СН2)m, где X, одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3,

а также к их с агрохимически или фармацевтически приемлемым солям.

Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов, а также регуляторов роста растений.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I, к использованию этих соединений в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями для борьбы с грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных и человека, а также в композициях для регулирования роста растений.

Известен ряд структурных аналогов алкилсульфанил-1,2,4-триазолов общей формулы II, где, означают R1-R3 - независимо водород или галоген; R4 - С1-С6 алкил; R5 и R6 - независимо С1-С6 алкил или образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членную гетероциклильную группу, в которой 6-членный гетероциклил может дополнительно содержать один атом кислорода или азота и может быть замещен ацетилом, С16 алкилом или фенилом; X=S-, -SO-, -SO2- или О; и n - целое число, выбранное из 1-8; или их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров или сольватов, в качестве профилактики и лечения заболеваний или состояний, опосредованных действием на сигма-1-рецепторы.

[Патент RU 2451015 (Российская Федерация) МПК C07D 249/06. Производные 1,2,4-триазола в качестве ингибиторов сигма рецептора / Жажеровик Н., Кумела-Монтанчес X.М., Гойя-Ласа М.П., Дордал Суарэс А., Куберес-Алтисент М.Р. Заявл. 07.11.2007.], заявленных в качестве промежуточных соединений, составляющих фармацевтических композиций.

Из близкого N4-фенил-5-(2-этилсульфанил(бензимидазол-1-илметил))-1,2,4-триазол-3-тиона III, полученного реакцией циклоконденсации соответствующего тиосемикарбазида под действием щелочи, в результате алкилирования с различными алкилгалогенидами, в присутствии ацетата натрия получают 3-алкил-сульфанил-N4-фенил-5-(2-этилсульфанил(бензимидазол-1-илметил))-1,2,4-триазолы IV [Eisa Н.М., Barghash A.M., Badr S.M., Farahat A.A. Synthesis and antimicribal activity of certain benzimidazole and fused benzimidazole derivatives// Ind. J. Chem. - 2010. - Vol. 49B. - P. - 1515-1525].

Данные 3-алкилсульфанил-1,2,4-триазолы IV предложено применять в качестве антимикробных препаратов.

Близким по структуре и по способу получения является ряд 3-алкил-сульфанил-4-арил-5-ариламинометил-1,2,4-триазолов общей формулы V, где, Va Х=С, R=-CH2-NH-(4-CH3C6H4), R1=4-СН3ОС6Н4, R2=NH-(2-СН3С6Н4) или Vb Х=С, R=-CH2-O-C6H5, R1=-CH2C6H5, R2=2,4-F2C6H5O-CH2 или Vc X=C, R=-CH2-S-(4-CH3C6H4), R1=R2=C6H5 или Vd X=N, R1=C6H5, R2=NH(4-CH3C6H4), или IIe X=N, R1=C6H5,, R2=NHC6H5. [Патент UA 89537 (Украина) МПК C07D 257/04, C07D 249/08, A61K 31/00. Алкилированные производные 1,2,4-триазол-3-тиола, 1-фенил-1H-тетразол-5-тиола, которые проявляют противоязвенную активность /. Георгiянц В.А., Дроговоз С.М., Кадамов I.М., Тимофеев М.П., Сааод X., Северiна Г.I., Саiдов Н.Б. Заявл. 15.11.2013.], заявленных в качестве соединений проявляющих противоязвенную активность, получаемых алкилированием соответствующих 1,2,4-триазол-3-тионов различными α-галогенкарбонильными соединениями, в присутствии гидроксида калия в этаноле, с выходами до 85%.

Близким по применению является ряд 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-дигидроизоксазолов VI, где R1 и R2 такие, как водород, алкоксиалкил, галоакил, циклоалкильную группу, фенилалкил, нафтилалкил, арил, гетерил, заявленных в качестве фунгицидов и регуляторов роста растений [Патент US 5156669 (США) 5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-isoxazolines / Zierke Т., Kuekenhoehner Т., Frank J., Ammermann E., Lorenz G. Заявл. 09.04.1991].

Наиболее близким к заявленным 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолам общей формулы I, как по получению, так и по применению является ряд 3-[(5-алкилсульфанил-4-фенил-1,2,4-триазол-1-ил)метил]хиназолин-4-онов VII, где R означает бензил, фторбензил, хлорбензил, трифторметилбензил, метилбензил, получаемых из 3-[(5-тио-4-фенил-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-хиназолин-4-онов VIII алкилированием алкилгалогенидами в диметилформамиде, в присутствии поташа при комнатной тепературе. Соединения VII, обладают фунгицидной активностью [Патент CN 104829598 (Китай) 1,2,4-Triazole sulfide-containing quinazolinone compound, synthetic method and application as plant fungicide / Bao X.; Yan В.; Lv X.; Du H. Заявл. 27.05.2015].

Задача, решаемая данным изобретением, состоит в увеличении эффективности борьбы с вредоносными грибами и расширении ассортимента фунгицидных препаратов, а также увеличении продуктивности сельскохозяйственных культур за счет регулирования роста растений, расширении ассортимента регуляторов роста растений.

Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих фунгицидной и рострегуляторной активностью, а также в увеличении эффективности фунгицидных и рострегуляторных средств за счет применения N4-замещенных 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолов общей формулы I и расширении ассортимента фунгицидных и рострегуляторных препаратов.

Согласно настоящему изобретению, N4-замещенные 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы общей формулы I, получают взаимодействием N4-замещенных 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тионов общей формулы IX, где R1 означает циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 6, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, или гетерилметильную группу, выбираемую из группы: фурфурил, тетрагидрофуран-2-илметил, где X, одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3,

с алкилгалогенидами X, где R2 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(CH2)m, или арилоксиалкильную группу общей формулы XnC6H5-nO(CH2)m, или арилвинилалкильную группу общей формулы XnC6H5-nCH=СН(СН2)m, где X, одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3,

в присутствии оснований: гидроксидов, алкоголятов, карбонатов щелочных металлов, третичных аминов, в полярных апротонных или протонных растворителях при температуре от 20°С до 160°С.

Техническим результатом изобретения являются новые N4-замещенные 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы общей формулы I, и способ их получения. В указанном патенте [Патент CN 104829598 (Китай)] алкилирование 3-[(5-тио-4-фенил-1,2,4-триазол-1-ил)метил]хиназолин-4-онов алкилгалогенидов предлагается проводить при комнатной температуре в сравнительно трудноудаляемом растворителе в присутствии карбоната калия. Мы предлагаем получать новые N4-замещенные 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы общей формулы I, более простым и эффективным малоотходным способом: взаимодействием 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тионов общей формулы IX алкилгалогенидами в легко удаляемых дешевых полярных растворителях.

(1,2,4-Триазол-1-ил)ацетгидразид XI получают по описанной в литературе методике [Попков С.В., Алексеенко А.Л., Тихомиров Д.С. Синтез, строение и фунгицидная активность замещенных N2-фенилалкилиден-2-(азол-1-ил)ацетгидразидов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, В. 6. - С. 98-101.], далее его ацилируют замещенными тиоизоцианатами в абс. этаноле с получением N4-замещенных-N1-(1,2,4-триазол-1-илацетил)-тиосемикарбазидов XII, где R1 означает циклогексильную, фурфурильную, бензильную группу, которые затем циклоконденсируют в ключевые N4-замещенные 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тионы IX, где R1 означает циклогексильную, фурфурильную, бензильную группу, под действием водного раствора гидроксида натрия, с последующим подкислением водным раствором кислот, по описанной в литературе методике [Цаплин Г.В.; Попков С.В. Синтез N4-(бензил)- и N4-(циклогексил)-N1-(1,2,4-триазол-1-илацетил)тиосемикарбазидов и продуктов их циклоконденсации в кислой и основной среде.// Успехи в химии и хим. технологии: сб. науч. тр. Том XXX, №11, М: РХТУ им. Д.И. Менделеева. - 2016. - С. 91-93.].

Успешное применение пестицидов для борьбы с различными вредными организмами в большой степени зависит от препаративной формы препарата и условий, при которых действующее вещество контактирует с вредителями и возбудителями заболеваний растений. В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа применения выбирается наиболее эффективная и экономичная препаративная форма (композиция), это могут быть, например, дусты, гранулы, микрокапсулированные препараты, смачивающиеся порошки, концентраты эмульсий, мази, вододиспергируемые гранулы, суспензионные концентраты. Препаративные формы помимо действующего вещества, могут включать в свой состав вспомогательные вещества: наполнители, растворители, поверхностно-активные вещества, умягчители воды, синергические добавки и др. Известен препарат триадимефон, который применяют в виде 5, 25%-ного смачивающегося порошка, 10%-ного эмульгирующего концентрата для борьбы с болезнями пшеницы, ржи, ячменя, сахарной свеклы, яблони, огурцов в период вегетации, а также как протравитель семян. [Пестициды и регуляторы роста растений: Справ. изд. / Н.Н. Мельников, К.В. Новожилов, С.Р. Белан. - М.: Химия, 1995, с. 24, с. 287.]

Техническим результатом изобретения также является разработка фунгицидных композиций, состоящих из замещеных 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для борьбы с вредоносными грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных или человека. По результатам фунгицидных испытаний in vitro замещенные 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы I, выбранные из группы, соединения 13-26 близки или превосходят по фунгитоксичности эталон, известный фунгицид триадимефон (3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-2-бутанон) по отношению к определенным видам грибов фитопатогенов.

Техническим результатом изобретения также является разработка рострегуляторных композиций, состоящих из замещеных 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для регулирования роста сельскохозяйственных культур. По результатам рострегуляторных испытаний in vitro замещенные 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы, выбранные из группы, соединения 11, 21 превосходят используемый в качестве эталонного известный регулятор роста растений - паклобутразол при тестировании в концентрации 10 мг/л проявляют ретардантный эффект, уменьшая длину ростка на 29% и 43% соответственно, а уменьшая сухой веса ростка на 35% и 51% соответственно.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. Получение 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразида (1)

К раствору 16,92 г (0,12 моль) метилового эфира 1Н-(1,2,4-триазол-1-ил)уксусной кислоты в 25 мл этанола, добавляют 14,96 мл (0,3 моль) 98% гидразин гидрата, кипятят в течение 6 ч., охлаждают, осадок отфильтровывают на фильтре Шотта и промывают этанолом (3×10 мл), получают 13,2 г (78%) 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразида, с т.пл. 115-116°С; ср., лит. [Попков С.В., Алексеенко А.Л., Тихомиров Д.С. Синтез, строение и фунгицидная активность замещенных N2-фенилалкилиден-2-(азол-1-ил)ацетгидразидов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, В. 6. - С. 98-101] т.пл. 115-116°С.

1Н ЯМР-спектр (δ, м.д.;3J, Гц): 4,35 с (2Н, NH2); 4,83 с (2Н, СН2); 7,95 т (1Н, C3HTrz); 8,49 т (1H, C5HTrz); 9,42 с (1H,NH).

Пример 2. Получение N4-циклогексил-N1-(1,2,4-триазол-1-илацетил)-тиосемикарбазида (2)

К раствору 2,00 г (0,0142 моль) 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразида в 15 мл этанола, добавляют 2,004 г (0,0142 моль) циклогексилтиоизоцианата, кипятят в течение 2 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, получают 5,123 г (93%) 5-(1,2,4-триазол-1-ил)метил-N-фенил тиосемикарбазида с т.пл. 183-184°С, ср., лит. [Цаплин Г.В., Попков С.В. Синтез N4-(бензил) И N4-(циклогексил) -N1-(1,2,4-триазол-1-ил-ацетил)тиосемикарбазидов и продуктов цилклоконденсации в кислой и основной среде // Успехи в химии и химической технологии. - 2016. - Т. 30, №11 (180). - С. 91-93] т.пл. 184-185°С.

1Н ЯМР-спектр (δ, м.д.,3J, Гц): Смесь конформеров А:Б=89:11. 1.20 м (5Н, СНСН22СН26, СН3), 1.55-1.9 м (5Н, СНСН23СН24, CH3), 4.10 уш.с. (1H, СНСН2СН2), 4.98 с (2Н, CH2N), 7.64 уш.с. (1Н, NHCH2C6H5, А) 7.97 с (1H, C5HTrz, Б) 8.01 с (1Н, C5HTrz, А), 8.19 ущ.с. (1Н, NHCH2C6H5, Б), 8.42 с (1H, C3HTrz, Б) 8.54 с (1Н, C3HTrz,A), 9.29 уш.с. (1Н, NHCS, А), 9.37 уш.с. (1Н, NHCS, Б), 9.58 уш.с. (1H, NHCO, Б), 10.20 уш.с. (1Н, NHCO, А).

Аналогично получают другие замещенные тиосемикарбазиды 3,4. (Таблица 1 и 2).

Пример 3. Получение N4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона (5)

К раствору 0,192 г (4,8 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды, добавляют 1,360 г (4,69 ммоль) N4-бензил-N1-(1,2,4-триазол-1-илацетил)тиосемикарбазида, кипятят в течение 3 ч, подкисляют до рН=6 водным раствором 1М соляной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают на воздухе, получают 1,163 г (91%) N4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона, с т.пл. 208-211°С, ср. лит. [Dobosz M., Sikorska М. The reactions of cyclization of thiosemicarbazide deriveties with 1,2,4-triazole system.//Acta Pol. Pharm. - 1994. - Vol. 51, №4-5. - P. 369-376] т.пл. 192-194°C. Rf=0,87 (система: хлороформ : метанол 10:1)

1Н ЯМР Спектр (δ, м.д.,3J, Гц): 5.32 с (2Н, СН2С6Н5), 5.54 с (2H, CH2N), 7.145 д (2Н, С3Н, С5Н,3J=8.1), 7.30 д (3Н, С2Н, С4Н,C6HAr,3J=6.6), 7.9 с (1H, C3HTrz),8.52 с (1Н, C5HTrz), 14.03 c (1H, NH).

Аналогично получают другие замещенные 1,2,4-триазол-3-тионы 5, 7, 8. (Таблица 1 и Таблица 2)

Пример 4. Получение N4-фурфурил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона (6)

К раствору 2,0 г (0,014 моль) 2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразида в 35 мл абс. ТГФ и 25 мл абс. ацетонитрила, добавляют 1,972 г (0,014 моль) 2-фурфурилметилтиоизоцианата в 10 мл абс. ацетонитрила, споласкивая колбу (2×5 мл) абс. ацетонитрилом. Реакционную массу кипятят в течение 5 ч, добавляют 0,049 мл триэтиламина (0,0356 г, 0,4 ммоль). После 4ех часового кипячения добавляют 0,05 г (моль) трет-бутилата калия и кипятят еще в течение 2х ч. Смесь растворителей отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса, остаток перекристаллизовывают из пропан-2-ола, получают 1,75 г (44%) N4-(фурфурил)-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона, с т.пл. 219-220°С. Rf0,74 (система: хлороформ : метанол 6:1).

1Н NMR Спектр (δ, м.д.,3J, Гц): 5.34 с (2Н, CH2NN), 5.7 с (2Н, СН2СО), 6.4 д (2Н, ОСН=СНСН=С,3J=7.3), 7.58 с (1H, OCH), 8.01 с (1Н, C3HTrz),8.67 с (1H, C5HTrz), 13.96 с (1Н, NH).

Аналогично получают другие замещенные 1,2,4-триазол-3-тионы 6,7. (Таблица 3 и 4)

1Н NMR Спектр (δ, м.д.,3J, Гц): 5.34 с (2Н, CH2NN), 5.7 с (2Н, СН2СО), 6.4 д (2Н, ОСН=СНСН=С,3J=7.3), 7.58 с (1Н, OCH), 8.01 с (1Н, C3HTrz),8.67 с (1H, C5HTrz), 13.96 с (1Н, NH).

*(С4Н3О)СН2 - фурфурил (фуран-2-илметил).

Пример 5. Получение N4-бензил-3-(4-хлорбензил)сульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола (9)

К раствору 0,24 г (0,88 ммоль) N4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона в 10 мл ацетона, добавляют 0,21 г (1,5 ммоль) карбоната калия, 0,1441 г (0,88 ммоль) 4-хлорбензилхлорида, кипятят в течение 6 ч. Затем на РПИ в вакууме водоструйного насоса отгоняют растворитель, к остатку добавляют 1 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×5 мл), органический слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, фильтрат упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. К остатку в виде масла добавляют 5 мл серного эфира, выпавшие кристаллы отфильтровывают на фильтре Шотта, получают 0,1974 г N4-бензил-3-(4-хлорбензил)сульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола (57%), с т.пл. 104-106°С.

1Н ЯМР Спектр (δ, м.д.,3J, Гц): 4.33 с (2Н, CH2C6H4Cl), 5.22 с (2Н, СН2С6Н5), 5.66 с (2Н, CH2N), 6.86 м (2Н, Ar), 7.27-7.32 м (7Н, Ar), 7.94 с (1H, C3HTrz), 8.58 с (1H, C5HTrz).

Аналогично получают соедиение 12.

Пример 6. Получение N4-бензил-3-(4-хлорбензил)сульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола (9)

К раствору 0,408 г (1,5 ммоль) N4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона в 8 мл этанола, добавляют 0,084 г (1,5 ммоль) гидроксида калия. К нагретой до кипения реакционной массе добавляют 0,2415 г (1,5 ммоль) 4-хлорбензилхлорида, растворенного в 3 мл этанола, кипятят в течение 6 ч., упаривают растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Технический продукт растворяют в хлористом метилене (5 мл), перемешивают с 8% водным раствором гидроксида калия в течение 2 ч, органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлористым метиленом (2×5 мл), осушают сульфатом магния, отфильтровывают, фильтрат упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса, получают 0,303 г (51%) N4-бензил-3-(4-хлорбензил)сульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола, с т.пл. 105-106°С.

Пример 7. Получение N4-бензил-3-(4-хлорбензил)сульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола (9)

К раствору 0,1904 г (0,7 ммоль) N4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона в 2,5 мл диметилформамида, добавляют 0,107 мл (0,77 ммоль) триэтиламина. К нагретой до кипения реакционной массе добавляют 0,1127 г (0,7 ммоль) 4-хлорбензилхлорида, растворенного в 1 мл диметилформамида, нагревают до 140°С и перемешивают в течение 6 ч., реакционную массу охлаждают, добавляют 20 мл серного эфира, 10 мл воды, отделяют органический слой. Водный слой промывают 2×15 мл серного эфира и 2×5 мл воды. Объединяют органические фазы, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Технический продукт растворяют в хлористом метилене (5 мл), перемешивают с 8% водным раствором гидроксида калия в течение 2 ч, органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлористым метиленом (2×5 мл), осушают сульфатом магния, отфильтровывают, фильтрат упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса, получают 0,215 г (87%) N4-бензил-3-(4-хлорбензил)сульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола, с т.пл. 104-106°С.

Пример 8. Получение N4-бензил-3-изоамилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола (10)

К раствору 0,17 г (0,685 ммоль) N4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона в 7 мл ТГФ добавляют 0,148 г (1,07 ммоль) карбоната калия,, кипятят в течение 0.5 ч, добавляют раствор 0,103 г (0,685 ммоль) изоамилбромида в 3 мл ТГФ, через 2 ч. отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса, получают технический продукт в виде масла, который кипятят с изооктаном (5×5 мл), верхний слой декантируют, из остатка отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса, получают 0,15 г N4-бензил-3-(изоамил)сульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола (69%), с т.пл. 104-106°С.

1Н ЯМР Спектр (δ, м.д.,3J, Гц): 0.83-0.9 м (7Н, (СН3)2СН), 1.47 к (2Н, СН2СН,3J=7.3), 3,06 т (2Н, СН2СН2,3J=7.3), 5.33 с (2Н, СН2С6Н5), 5.70 с (2Н, CH2N), 6.96 м (2Н,), 7.31 м (3Н, CHAr), 7.94 с (1H, C3HTrz), 8.60 с (1Н, C5HTrz)

Пример 9. Получение N4-бензил-3-((4-хлорфенокси)этилсульфанил)-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола (11).

К раствору 0,5 г (1,8 ммоль) N4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона в 18 мл абс. ТГФ добавляют 0,202 г (1,8 ммоль) трет-бутилата калия, кипятят в течение 30 мин, добавляют раствор 0,424 г (1,8 ммоль) 1-(2-бромэтокси)-4-хлорбензола в 4 мл абс. ТГФ, кипятят в течение 9 ч, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток промывают серным эфиром (2×3 мл), получают 0,502 г (66%) N4-бензил-3-((4-хлорфенилокси)этилсульфанил)-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола, с т.пл. 97-99°С.

1Н ЯМР-Спектр (δ, м.д.,3J, Гц): 3.46 дд (2Н, CH2S,3J=6.6,3J=5.5), 4.20 т (2Н, CH2O,3J=6.6), 5.32 с (2Н, СН2С6Н5), 5.69 с (2Н, CH2N), 6.92 м (4Н, 4CHAr), 7.26 м (5Н, 5CHAr), 7.93 с (1H, C3HTrz), 8.59 с (1Н, C5HTrz).

Аналогично получают соединения (13-26).

Пример 10. Получение N4-бензил-3-((2-метил-4-хлорфенокси)этил-сульфанил)-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола (27).

К раствору 0,204 г (0,75 ммоль) N4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона в 10 мл абс. ТГФ добавляют 0,0924 г (0,825 ммоль) трет-бутилата калия, кипятят в течение 1 ч, добавляют раствор 0,187 г (0,75 ммоль) 1-(2-бромэтокси)-2-метил-4-хлорбензола в 3 мл абс. ТГФ, кипятят в течение 6 ч, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток промывают серным эфиром (2×3 мл), получают 0,215 г (65%) N4-бензил-3-((2-метил-4-хлорфенокси)этилсульфанил)-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола, с т.пл. 88-90°С.

1Н ЯМР-Спектр (δ, м.д.,3J, Гц): 2.4 с (3Н, CH3Ar), 3.51 т (2Н, CH2S,3J=5.9), 4.22 т (2Н, CH2O,3J=5.9), 5.34 с (2Н, СН2С6Н5), 5.71 с (2Н, CH2N), 6.92-7.05 м (3Н, 3CHAr), 7.26 м (5H, 5CHAr), 7.94 с (1Н, C3HTrz), 8.60 с (1H, C5HTrz).

Продолжение Табл. 6.

Пример 11. Получение гидрохлорида N4-бензил-3-(4-хлорбензил)сульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола (9*).

К раствору 0,12 г (0,302 ммоль) N4-бензил-3-(4-хлорбензил)сульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола в 2 мл абс. этанола, добавляют 137 мкл 2.2 М раствора соляной кислоты (0,302 ммоль) в диэтиловом эфире, перемешивают в течение 4 ч., растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. К остатку в виде масла добавляют 0.2 мл серного эфира, выпавшие кристаллы отфильтровывают на фильтре Шотта, получают 0,123 г гидрохлорида N4-бензил-3-(4-хлорбензил)сульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола (93%), с т.пл. 93-95°С.

1Н ЯМР Спектр (δ, м.д.,3J, Гц): 4.36 с (2Н, CH2C6H4Cl), 5.25 с (2Н, СН2С6Н5), 5.72 с (2Н, CH2N), 6.86 м (2Н, Ar), 7.27-7.33 м (7Н, Ar), 8.07 с (1Н, C3HTrz), 8.79 с (1Н, C5HTrz).

Пример 12. Композиция концентрата эмульсии

Действующее вещество (N4-(бензил)-3-[2-(3,4-дихлорфенил-окси)этилсульфанил]-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол) 6 г

Алкилбензолсульфокислоты кальциевая соль (АБСК) 2 г

Оксиэтилированный октилфенол (ОП-7) 8 г

Циклогексанон 29 г

Ксилол 16 г

Нефтяной сольвент 29 г.

Пример 13.

Испытания на фунгицидную активность соединений общей формулы I, проводили в экспериментах in vitro. [Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы: НИИТЭХИМ. 1984. 34 с.]. Действие препаратов на радиальный рост мицелия определяли растворением композиции соединения в ацетоне и внесением аликвоты в картофеле-сахарозный агар при 50°С до концентрации 30 мг/л по действующему веществу. Конечная концентрация ацетона в контрольных растворах с действующими веществами составили 1%. В чашки Петри, содержащие 15 мл агаровой среды, наносили иглой культуры грибов на агаровую поверхность. Образцы выдерживали в инкубаторе при 25°С и измеряли радиальный рост через 3 суток. Процент ингибирования рассчитывали по Эбботу по отношению к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице 7.

Обозначения: V.i. - Venturia inaequalis, R.s. - Rhizoctonia solani, F.o. - Fusarium oxysporum, F.m. - Fusarium moniliforme, B.s. - Bipolaris sorokiniana, S.s. - Sclerotinia sclerotiorum.

* - Триадимефон - 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2

Пример 14.

Испытания на рострегуляторную активность соединений общей формулы I, где R1 и R2 разные, где R1 означает циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 6, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, или гетерилметильную группу, выбираемый из группы, фурфурил, тетрагидрофуран-2-илметил, R2 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(CH2)m, или арилоксиалкильную группы общей формулы XnC6H5-nO(СН2)m, или арилвинилалкильную группу общей формулы XnC6H5-nCH=СН(CH2)m, где X означает атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 3, n - означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3, проводили в экспериментах in vivo на проростках огурца сорта «Единство». Испытания проводили в соответствии с методическими рекомендациями на трехдневных проростках. Растворы соединений, с концентрацией 10 мг/мл вещества в ДМСО, доводили до необходимой концентрации - 10, 0,1 и 0,001 мг/л добавлением дистиллированной воды [Методические рекомендации по проведению лабораторного скрининга синтетических регуляторов роста растений. Под ред. Шаповалова А.А. // Черкассы.: НИИТЭХим. - 1985. - 29 с.].

Семена огурца равномерно раскладывали в чашки Петри на фильтры, смоченные раствором исследуемого вещества; на одну чашку брали 10 семян и 4 мл раствора. Каждый вариант включал х 3 чашки с семенами, которые выдерживали трое суток в термостате при температуре 24°С. Соединения испытывали так же в трех концентрациях - 10; 0,1 и 0,001 мг/л. Контролем служили чашки с дистиллированной водой.

В качестве эталона использовали паклобутразол.

Через 3 дня проводили учет всхожести семян, затем в каждой чашке отбирали по 5 хорошо развитых проростков и измеряли у них длину корня и гипокотиля, определяли суммарную сырую и сухую массу гипокотилей.

Полученные результаты представлены в таблице 8.

* Эталон - паклобутразол(4,4-диметил-2-(1,3,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенил)пентанол-3

Пример 15.

Оценку рострегуляторной активности проводили рулонным методом на семенах яровой пшеницы сорта "Дарья". Метод основан на проращивании семян пшеницы предварительно обработанных растворами испытуемых соединений. Используемые конц. соединений 10, 0,1 и 0,001 мг/л.

Семена пшеницы выкладывали в чашки Петри и заливали растворами испытываемых соединений до полного погружения. Спустя 14 часов семена извлекали и укладывали по 30 шт. на заготовку для проращивания. Заготовка состояла из 3 слоев - полоса полиэтиленовой пленки 12×55 см, и такого же размера фильтровальной бумаги и миллиметровки, сверху семена накрывали такой же бумагой, увлажняли опрыскиванием из пульверизатора и, свернув рулоном, помещали в пластиковые стаканчики с 50 мл дистиллированной воды после чего оставляли для прорастания при температуре 22°С.

Через 7 суток проводилась оценка длины, веса ростков и корней пшеницы. Каждый опыт включал себя по 3 повторности по 10 семян. В качестве эталона использовали Паклобутразол. Через 3 дня проводили учет всхожести семян, затем в каждой чашке отбирали по 5 хорошо развитых проростков и измеряли у них длину корня и гипокотиля, определяли суммарную сырую и сухую массу гипокотилей.

Полученные результаты представлены в таблице 9.

* Эталон - паклобутразол (4,4-диметил-2-(1,3,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенил)пентанол-3

Как компенсировать расходы
на инновационную разработку
Похожие патенты